Héritabilité manquante et architecture polygénique

Lorsque les premières études d'association pangénomique ont quantifié la variance des caractères expliquée par leurs variants significatifs à l'échelle du génome, le total était bien inférieur à l'héritabilité estimée à partir d'études familiales et de jumeaux – un écart qui est devenu connu sous le nom de problème de l'« héritabilité manquante ». Sa résolution a remodelé la façon dont les chercheurs conçoivent l'architecture génétique des caractères courants, orientant vers un modèle hautement polygénique dans lequel un très grand nombre de variants contribuent chacun un effet minime.

Definition

L'héritabilité manquante est la divergence entre l'héritabilité d'un caractère estimée à partir d'études familiales ou de jumeaux et la proportion plus faible expliquée par des variants atteignant individuellement la signification à l'échelle du génome ; l'architecture polygénique est le modèle sous-jacent dans lequel un caractère est influencé par un très grand nombre de variants, la plupart ayant un faible effet.

Scope

Ce sujet aborde la signification de l'héritabilité manquante, les explications candidates (nombreux variants communs à faible effet non détectés, variants rares, variation structurelle, interaction gène-gène et gène-environnement, et héritabilité surestimée), ainsi que les méthodes – telles que l'analyse pangénomique des caractères complexes – qui ont montré qu'une grande partie de l'écart reflète des variants communs en dessous du seuil de signification. Il s'agit d'une référence conceptuelle et méthodologique, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Pourquoi les variants significatifs à l'échelle du génome n'expliquaient-ils qu'une fraction de l'héritabilité basée sur la famille ?
• Quelle part de l'écart est cachée dans des variants communs trop petits pour atteindre la signification ?
• Quels rôles pourraient jouer les variants rares, la variation structurelle ou les interactions ?
• Les estimations d'héritabilité basées sur la famille pourraient-elles être elles-mêmes gonflées ?
• Qu'implique la résolution pour l'architecture génétique des caractères complexes ?

Key concepts

• Héritabilité au sens strict
• Estimations d'héritabilité basées sur la famille et les jumeaux
• Héritabilité basée sur les SNP
• Analyse pangénomique des caractères complexes (GCTA / GREML)
• Variants communs en dessous du seuil de signification
• Variation rare et structurelle
• Interaction gène-gène et gène-environnement

Key theories

Architecture polygénique (infinitésimale) des caractères complexes

Les caractères courants sont influencés par un très grand nombre de variants, la grande majorité ayant des effets trop faibles pour dépasser individuellement la signification à l'échelle du génome ; ainsi, les méthodes qui agrègent la variation pangénomique récupèrent beaucoup plus d'héritabilité que le simple décompte des principaux variants significatifs ; cela a recadré l'héritabilité manquante comme étant largement cachée dans la variation commune à faible effet non détectée.

Mechanisms

Plusieurs mécanismes non exclusifs ont été proposés pour expliquer cet écart. Le plus important est qu'un caractère peut être hautement polygénique, avec des milliers de variants communs ayant chacun un effet minime qui tombent en dessous du seuil de signification pangénomique dans tout échantillon fini ; les méthodes qui estiment la variance capturée par tous les variants génotypés conjointement – plutôt que seulement les variants significatifs – ont montré pour des caractères tels que la taille que les SNP communs représentent collectivement une grande partie de l'héritabilité. D'autres facteurs contributifs incluent les variants rares mal capturés par les puces de génotypage, les variants structurels tels que les variations du nombre de copies, les interactions entre variants ou entre gènes et environnement, et la possibilité que les estimations basées sur la famille soient elles-mêmes gonflées par un environnement partagé ou des effets non additifs. À mesure que les échantillons ont atteint des centaines de milliers et au-delà, davantage de loci ont franchi le seuil de signification et la fraction expliquée a augmenté, ce qui est cohérent avec l'interprétation polygénique.

Clinical relevance

La vision polygénique qui a émergé de ce débat sous-tend la manière dont les effets génétiques agrégés – par exemple dans les scores polygéniques – sont conceptualisés et interprétés dans la recherche. Ce sujet décrit l'architecture génétique et ne constitue pas une base pour la prédiction individuelle du risque ou la prise de décision clinique.

Evidence & guidelines

La compréhension ici repose sur des revues méthodologiques et des analyses primaires plutôt que sur des directives cliniques. Manolio et al. (2009) ont formulé le problème et catalogué les explications candidates ; Yang et al. (2010) ont démontré, grâce à l'analyse pangénomique des caractères complexes, que les SNP communs expliquent une grande partie de l'héritabilité de la taille ; et Visscher et al. (2012, 2017) ont synthétisé comment l'augmentation de la taille des échantillons et les méthodes polygéniques ont progressivement réduit l'écart.

History

L'expression « héritabilité manquante » a été popularisée par une revue de 2009 après que les premières GWAS pour les maladies et caractères courants aient laissé la majeure partie de l'héritabilité basée sur la famille inexpliquée. Un tournant est survenu en 2010 lorsque l'analyse pangénomique des caractères complexes a montré que les variants communs, considérés conjointement, capturaient bien plus de l'héritabilité de la taille que les seuls variants significatifs, reclassant une grande partie de la fraction « manquante » comme simplement « cachée » sous le seuil de signification. Des études ultérieures à l'échelle des biobanques ont confirmé l'architecture hautement polygénique des caractères courants tout en laissant un débat résiduel sur la contribution des variations rares et structurelles.

Debates

L'écart restant est-il dû à des variants rares ou à des variants communs encore non détectés ?

Après que l'héritabilité basée sur les SNP ait expliqué une grande partie du déficit, le débat s'est poursuivi pour savoir si le résidu reflète des variants rares mal capturés par les puces, des variations structurelles et des interactions, ou simplement des variants communs attendant des échantillons plus grands – des distinctions ayant des implications différentes pour la conception des études.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jian Yang
• Naomi Wray
• David Goldstein

Seminal works

• manolio-2009
• yang-2010
• visscher-2012

Frequently asked questions

Que signifie réellement l'« héritabilité manquante » ?

C'est l'écart entre l'héritabilité d'un caractère telle qu'elle apparaît dans les études familiales et de jumeaux, et la part beaucoup plus petite expliquée par les variants individuels qui ont atteint la signification à l'échelle du génome dans les premières GWAS.

L'héritabilité était-elle réellement manquante ?

En grande partie non – les méthodes qui agrègent tous les variants communs ont montré qu'une grande partie était cachée dans de nombreux variants à faible effet en dessous du seuil de signification, bien que la variation rare et structurelle puisse expliquer une partie du reste.