Épigénétique et régulation génique dans les maladies

L'épigénétique est l'étude des modifications héréditaires ou persistantes de l'activité génique qui n'altèrent pas la séquence d'ADN sous-jacente. Des mécanismes tels que la méthylation de l'ADN, la modification des histones, le remodelage de la chromatine et les ARN non codants contrôlent quels gènes sont exprimés dans une cellule donnée, et leur dérégulation contribue aux maladies — principalement au cancer, mais aussi aux troubles du développement, métaboliques et neurologiques. Les marques épigénétiques étant potentiellement réversibles, elles présentent un intérêt particulier en biologie des maladies.

Definition

L'épigénétique concerne les modifications de l'expression génique héréditaires par mitose (et parfois par méiose) qui se produisent sans altération de la séquence d'ADN, médiatisées principalement par la méthylation de l'ADN, la modification des histones, la structure de la chromatine et les ARN non codants ; la dérégulation épigénétique fait référence à la perturbation de ces mécanismes dans les maladies.

Scope

Ce sujet aborde les principaux mécanismes épigénétiques, la manière dont ils établissent et maintiennent l'expression génique spécifique à un type cellulaire, et comment leur perturbation contribue aux maladies, l'épigénétique du cancer étant l'exemple le mieux caractérisé et la programmation développementale constituant un second thème majeur. Il s'agit d'une référence mécanistique ; il ne traite pas des thérapies épigénétiques ni des tests pour les soins individuels.

Core questions

• Comment la méthylation de l'ADN et les modifications des histones régulent-elles l'expression génique sans modifier la séquence d'ADN ?
• Comment les états épigénétiques sont-ils établis au cours du développement et maintenus lors de la division cellulaire ?
• Comment la dérégulation épigénétique contribue-t-elle au cancer et à d'autres maladies ?
• Dans quel sens les modifications épigénétiques sont-elles réversibles, et comment cela les distingue-t-il des mutations génétiques ?

Key concepts

• Méthylation de l'ADN
• Modification des histones
• Remodelage de la chromatine
• Régulation par les ARN non codants
• Empreinte génomique
• Mémoire épigénétique et hérédité par division cellulaire
• Hyperméthylation et silençage génique
• Programmation développementale

Mechanisms

L'expression génique est façonnée par des modifications réversibles superposées à l'ADN et à ses protéines d'empaquetage. La méthylation de l'ADN, typiquement aux sites CpG, est associée à un silençage transcriptionnel lorsqu'elle se produit dans les régions promotrices ; les modifications covalentes des histones et le remodelage de la chromatine dépendant de l'ATP altèrent la compacité de l'ADN et donc l'accessibilité des gènes ; et les ARN non codants ajoutent un contrôle régulateur supplémentaire. Ces marques sont copiées lors de la division cellulaire, conférant une mémoire épigénétique qui maintient l'identité cellulaire. Dans les maladies, cette régulation est perturbée : dans le cancer, par exemple, une hypométhylation globale coexiste avec une hyperméthylation des promoteurs qui silencie les gènes suppresseurs de tumeurs, parallèlement à des profils d'histones altérés. Les conditions environnementales précoces peuvent également façonner les états épigénétiques de manière liée au risque de maladie ultérieur, ce qui constitue la base de la programmation développementale.

Clinical relevance

Les mécanismes épigénétiques expliquent comment des cellules dotées de génomes identiques maintiennent des identités distinctes et comment la régulation génique peut être altérée dans les maladies, éclairant ainsi la compréhension de la pathologie du cancer et des troubles du développement. Cette entrée décrit les mécanismes à titre de référence ; elle n'aborde pas les biomarqueurs épigénétiques ou les thérapies à utiliser pour le diagnostic ou le traitement individuel.

Epidemiology

Les altérations épigénétiques sont une caractéristique quasi universelle des cancers humains et sont décrites dans diverses conditions développementales, métaboliques et neurologiques ; étant donné que les états épigénétiques varient selon les tissus, l'âge et l'environnement, leur distribution est étudiée par maladie et type cellulaire plutôt que comme une fréquence de population unique.

History

Waddington a inventé le terme « épigénétique » au milieu du XXe siècle pour décrire comment le génotype produit le phénotype au cours du développement. L'identification ultérieure de la méthylation de l'ADN et de la modification des histones comme porteurs moléculaires de l'information régulatrice des gènes, et la reconnaissance à partir des années 1980 que ceux-ci sont perturbés dans le cancer, ont établi l'épigénétique comme un élément central de la biologie des maladies, le cadre des origines développementales l'étendant au risque de maladie à long terme.

Key figures

• Conrad Waddington
• Adrian Bird
• Peter Jones
• Stephen Baylin

Seminal works

• bird-2002
• jones-2007
• gluckman-2008

Frequently asked questions

En quoi une modification épigénétique diffère-t-elle d'une mutation génétique ?

Une mutation génétique altère la séquence d'ADN elle-même, tandis qu'une modification épigénétique altère la manière dont les gènes sont activés ou désactivés sans modifier la séquence. Les marques épigénétiques peuvent être maintenues lors de la division cellulaire, mais sont, en principe, réversibles, contrairement à une mutation de séquence fixe.

Pourquoi l'épigénétique est-elle particulièrement importante dans le cancer ?

Les cellules cancéreuses présentent généralement des perturbations épigénétiques généralisées, telles que la méthylation qui silencie les gènes suppresseurs de tumeurs parallèlement à des profils d'histones altérés, ce qui modifie l'expression génique et contribue au développement tumoral indépendamment ou conjointement aux mutations de l'ADN.