Distribution et liaison tissulaire
La distribution est la phase pharmacocinétique au cours de laquelle un médicament, une fois dans la circulation systémique, se déplace de manière réversible entre le sang et les tissus de l'organisme. L'étendue et la vitesse de distribution d'un médicament sont régies par le flux sanguin, la perméabilité des membranes et barrières biologiques, et la mesure dans laquelle le médicament se lie aux protéines plasmatiques et aux composants tissulaires. Ce domaine regroupe les concepts fondamentaux qui décrivent où un médicament se dirige après avoir atteint le sang et ce qui détermine l'équilibre entre le médicament lié et le médicament libre.
Definition
La distribution et la liaison tissulaire désignent le transfert réversible d'un médicament entre la circulation sanguine et les tissus, ainsi que les équilibres de liaison aux protéines et aux tissus qui déterminent la fraction de médicament libre (pharmacologiquement disponible) par rapport à la fraction liée à tout moment.
Scope
Ce domaine couvre les déterminants de la distribution des médicaments et les interactions de liaison qui la façonnent : le passage à travers des barrières spécialisées telles que la barrière hémato-encéphalique, la liaison réversible aux protéines plasmatiques, le volume de distribution en tant que paramètre récapitulatif reliant la quantité dans l'organisme à la concentration plasmatique, et la répartition du médicament dans des tissus spécifiques. Il s'agit d'un regroupement de référence et éducatif au sein de la pharmacocinétique qui ne fournit pas de directives de dosage ou de traitement.
Sub-topics
Core questions
- Quels facteurs physiologiques et physico-chimiques déterminent l'étendue de la distribution d'un médicament dans l'organisme ?
- Comment la liaison aux protéines plasmatiques et aux tissus répartit-elle un médicament entre les compartiments lié et libre ?
- Comment le volume de distribution résume-t-il la relation entre la dose, la concentration plasmatique et la quantité de médicament dans l'organisme ?
- Pourquoi des barrières spécialisées telles que la barrière hémato-encéphalique restreignent-elles l'accès de nombreux médicaments à des compartiments particuliers ?
Key concepts
- Phase de distribution
- Liaison aux protéines plasmatiques (médicament lié vs libre)
- Liaison et répartition tissulaire
- Volume de distribution
- Barrière hémato-encéphalique et barrières tissulaires
- Distribution limitée par la perfusion versus limitée par la perméabilité
- Coefficient de partage tissu:plasma
Mechanisms
Après absorption, un médicament est transporté dans le sang et échange avec les tissus à travers les parois capillaires et les membranes cellulaires. La vitesse d'échange dépend du flux sanguin régional (les tissus limités par la perfusion s'équilibrent rapidement) et de la perméabilité membranaire (les tissus limités par la perméabilité s'équilibrent lentement), tandis que l'étendue de la distribution dépend de la liaison. Le médicament lié aux protéines plasmatiques telles que l'albumine et l'alpha-1-glycoprotéine acide est retenu dans la circulation, tandis que la liaison aux constituants tissulaires attire le médicament hors du plasma ; seul le médicament non lié (libre) traverse les membranes et interagit avec les cibles. L'équilibre de ces liaisons, ainsi que la lipophilie, déterminent le volume de distribution apparent et les coefficients de partage tissu:plasma que les modèles basés sur la physiologie utilisent pour décrire l'accumulation du médicament.
Clinical relevance
Les concepts de distribution sous-tendent l'interprétation des concentrations plasmatiques des médicaments et expliquent pourquoi certains médicaments atteignent le système nerveux central ou d'autres compartiments tandis que d'autres non. La compréhension du médicament lié par rapport au médicament libre et du volume de distribution fait partie de l'évaluation des preuves et de la littératie en matière de surveillance thérapeutique dans les sciences de la santé. Cette entrée est descriptive et éducative et ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de dosage ou de traitement.
Evidence & guidelines
Les concepts de ce domaine sont établis dans les manuels et revues de pharmacocinétique plutôt que dans les essais cliniques ; le cadre du volume de distribution et de la liaison aux protéines est standard dans la pratique réglementaire et de modélisation pour la caractérisation de nouveaux médicaments.
History
La description quantitative de la distribution est née de la pharmacocinétique compartimentale au milieu du XXe siècle, les concepts de volume de distribution et de liaison aux protéines devenant des outils standard pour caractériser la disposition des médicaments. Des travaux ultérieurs ont étendu ces idées à des modèles basés sur la physiologie qui prédisent la répartition tissulaire à partir des propriétés du médicament et de la composition des tissus.
Debates
- Quelle est l'importance clinique des changements de liaison aux protéines plasmatiques ?
- Une opinion de longue date soutenait que l'altération de la liaison aux protéines modifiait de manière significative l'effet du médicament, mais des analyses ultérieures ont avancé que pour la plupart des médicaments, de tels changements ont une conséquence clinique limitée car des modifications compensatoires de la clairance maintiennent l'exposition au médicament libre relativement stable.
Key figures
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- Leslie Benet
Related topics
Seminal works
- rowland-tozer-2011
- benet-2002
- lombardo-2002
Frequently asked questions
- Que décrit la phase de distribution en pharmacocinétique ?
- Elle décrit comment un médicament, après être entré dans le sang, se déplace de manière réversible dans et hors des tissus de l'organisme ; l'étendue de ce mouvement est façonnée par le flux sanguin, la perméabilité membranaire et la liaison aux protéines plasmatiques et aux tissus.
- Pourquoi seul le médicament libre est-il important pour la distribution et l'effet ?
- Le médicament lié aux protéines plasmatiques ou aux tissus ne peut pas traverser les membranes ni interagir avec les cibles ; seule la fraction non liée (libre) est disponible pour se distribuer, agir et être éliminée, de sorte que les équilibres de liaison déterminent l'exposition effective.