Liaison aux protéines

De nombreux médicaments circulent dans le sang en partie liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine (qui lie les médicaments acides et neutres) et l'alpha-1-glycoprotéine acide (qui lie de nombreux médicaments basiques). Étant donné que seul le médicament non lié, ou libre, peut traverser les membranes, interagir avec les cibles et être éliminé, l'équilibre entre le médicament lié et le médicament libre est un déterminant central de la distribution et de l'effet du médicament.

Definition

La liaison aux protéines est l'association réversible, généralement non covalente, d'un médicament avec les protéines plasmatiques ou tissulaires, établissant un équilibre entre le médicament lié et le médicament non lié (libre), dans lequel seule la fraction libre est pharmacologiquement active et disponible pour la distribution et l'élimination.

Scope

Ce sujet couvre la liaison réversible des médicaments aux protéines plasmatiques (et tissulaires) : les principales protéines de liaison, le concept de la fraction non liée, la manière dont la liaison influence la distribution et l'interprétation des concentrations totales de médicaments, ainsi que l'importance clinique très débattue des changements de liaison aux protéines. Il s'agit d'une entrée de référence et éducative dans le domaine de la pharmacocinétique et n'offre aucune directive posologique.

Core questions

• Quelles protéines plasmatiques lient les médicaments, et comment la liaison dépend-elle de la chimie du médicament ?
• Pourquoi seule la fraction non liée (libre) d'un médicament détermine-t-elle sa distribution et son effet ?
• Comment la liaison aux protéines affecte-t-elle l'interprétation des concentrations totales mesurées de médicaments ?
• Dans quelles circonstances, le cas échéant, les changements de liaison aux protéines ont-ils des conséquences cliniques ?

Key concepts

• Albumine et alpha-1-glycoprotéine acide
• Médicament lié versus libre (non lié)
• Fraction non liée
• Équilibre de liaison réversible
• Interactions de déplacement
• Clairance restrictive versus non restrictive
• Concentration totale versus libre de médicament

Mechanisms

Les médicaments s'associent de manière réversible aux sites de liaison sur les protéines plasmatiques ; l'albumine est le principal transporteur pour les médicaments acides et neutres, tandis que l'alpha-1-glycoprotéine acide lie de nombreux médicaments basiques et lipophiles. L'équilibre entre le médicament lié et le médicament libre est décrit par la fraction non liée, et comme le médicament lié aux protéines ne peut pas diffuser à travers les membranes, seule la fraction libre se distribue dans les tissus, agit sur les cibles et est présentée aux organes d'élimination. Lorsque deux médicaments sont en compétition pour le même site de liaison, l'un peut déplacer l'autre et augmenter transitoirement la fraction libre ; cependant, pour la plupart des médicaments, une augmentation du médicament libre est compensée par une clairance et une redistribution accrues, de sorte que les concentrations libres à l'état d'équilibre et l'effet changent moins que ce que la seule modification de la liaison ne le suggérerait.

Clinical relevance

La liaison aux protéines est importante pour l'interprétation du suivi thérapeutique des médicaments, car la plupart des dosages rapportent les concentrations totales (liées plus libres) même si seul le médicament libre est actif ; cela est particulièrement pertinent pour les médicaments fortement liés dans les états de niveaux de protéines altérés. En tant que concept de référence descriptif, il soutient l'évaluation des preuves et ne constitue pas une base pour les décisions de dosage individuelles.

Evidence & guidelines

Le cadre de la liaison aux protéines est établi dans les textes et revues de pharmacocinétique ; la position dominante dans la littérature est que, pour la plupart des médicaments, les changements isolés de la liaison aux protéines plasmatiques ont un impact clinique limité en raison des ajustements pharmacocinétiques compensatoires.

History

La reconnaissance que les médicaments circulent en partie liés aux protéines plasmatiques, et que le déplacement pouvait altérer l'exposition au médicament libre, a conduit au milieu du XXe siècle à des préoccupations concernant les interactions médicamenteuses basées sur la liaison. Des analyses quantitatives ultérieures, notamment des arguments selon lesquels des changements compensatoires dans la clairance tamponnent l'exposition au médicament libre, ont recadré de nombreuses interactions de ce type comme étant cliniquement mineures, affinant ainsi la manière dont la liaison aux protéines est interprétée.

Debates

Les changements de liaison aux protéines plasmatiques ont-ils des effets cliniquement significatifs ?

Le déplacement des sites de liaison a longtemps été considéré comme la cause d'interactions médicamenteuses importantes, mais des analyses ultérieures ont soutenu que pour la plupart des médicaments, la concentration libre à l'état d'équilibre est régie par la clairance et la dose plutôt que par la liaison, de sorte que les changements de liaison sont généralement d'une pertinence clinique limitée ; des exceptions existent pour certains médicaments fortement liés et à index thérapeutique étroit.

Key figures

• Leslie Benet
• Jason Roberts
• Malcolm Rowland

Seminal works

• benet-2002
• roberts-2013
• lombardo-2002

Frequently asked questions

Pourquoi seul le médicament libre est-il important si la majeure partie d'un médicament est liée aux protéines ?

Le médicament lié aux protéines ne peut pas traverser les membranes ni se lier à sa cible ; seule la fraction non liée se distribue, agit et est éliminée, de sorte que la concentration libre détermine l'effet pharmacologique même lorsque la majeure partie du médicament est liée.

Les interactions médicamenteuses liées à la liaison aux protéines sont-elles généralement cliniquement importantes ?

Pour la plupart des médicaments, non : lorsqu'un médicament en déplace un autre de sa liaison, l'augmentation transitoire du médicament libre est compensée par une clairance et une redistribution accrues, de sorte que l'exposition libre à l'état d'équilibre change peu ; les exceptions cliniquement pertinentes sont limitées à certains médicaments fortement liés et à index thérapeutique étroit.