Barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique est l'interface hautement sélective entre la circulation sanguine et le système nerveux central, principalement formée par les cellules endothéliales des capillaires cérébraux reliées par des jonctions serrées et soutenues par les péricytes et les pieds astrocytaires. En restreignant le passage libre de la plupart des molécules hydrosolubles et de grande taille et en exprimant des transporteurs d'efflux, elle protège le microenvironnement cérébral tout en limitant fortement les médicaments pouvant atteindre le système nerveux central.

Definition

La barrière hémato-encéphalique est une interface sélectivement perméable, formée par l'endothélium des capillaires cérébraux scellé par des jonctions serrées, ainsi que par les péricytes et les astrocytes, qui régule l'échange de molécules entre le sang et le liquide extracellulaire cérébral et limite la pénétration de nombreux médicaments dans le système nerveux central.

Scope

Ce sujet aborde la structure et la fonction de la barrière hémato-encéphalique en tant que déterminant de la distribution des médicaments : les composants cellulaires de l'unité neurovasculaire, les voies par lesquelles les molécules traversent ou non, le rôle des transporteurs d'efflux tels que la P-glycoprotéine, et les conséquences de ces caractéristiques sur l'exposition des médicaments au système nerveux central. Il traite la barrière comme un concept pharmacocinétique et ne fournit pas de conseils thérapeutiques.

Core questions

• Quelles structures cellulaires forment la barrière hémato-encéphalique et lui confèrent sa sélectivité ?
• Par quelles voies les molécules peuvent-elles traverser la barrière, et quelles propriétés physico-chimiques favorisent ce passage ?
• Comment les transporteurs d'efflux tels que la P-glycoprotéine limitent-ils l'entrée des médicaments dans le cerveau ?
• Pourquoi la barrière hémato-encéphalique fait-elle de l'administration de médicaments au système nerveux central un défi pharmacocinétique distinctif ?

Key concepts

• Jonctions serrées
• Unité neurovasculaire (endothélium, péricytes, astrocytes)
• Transporteurs d'efflux (P-glycoprotéine, BCRP)
• Passage transcellulaire versus paracellulaire
• Lipophilie et taille moléculaire comme déterminants de la pénétration
• Transport médié par transporteur et médié par récepteur
• Pénétration des médicaments dans le SNC

Mechanisms

Les cellules endothéliales des capillaires cérébraux sont scellées par des jonctions serrées continues qui bloquent la diffusion paracellulaire ouverte dans la plupart des capillaires périphériques, de sorte que les molécules doivent traverser par voie transcellulaire. Les petits médicaments lipophiles peuvent diffuser à travers les membranes endothéliales, tandis que les nutriments polaires dépendent de systèmes de transport spécifiques médiés par des transporteurs ou des récepteurs. Même les médicaments qui peuvent pénétrer sont souvent repompés vers le sang par des transporteurs d'efflux dépendants de l'ATP, dont la P-glycoprotéine est l'exemple prototypique, agissant comme un gardien qui réduit l'exposition cérébrale. Les péricytes et les pieds astrocytaires, conjointement avec l'endothélium, forment une unité neurovasculaire qui induit et maintient ces propriétés de barrière.

Clinical relevance

La barrière hémato-encéphalique explique pourquoi de nombreux médicaments atteignent une concentration thérapeutique faible ou nulle dans le cerveau et pourquoi le développement de médicaments pour le système nerveux central doit prendre en compte la pénétration et l'efflux au niveau de la barrière. En tant que concept de référence, il éclaire l'interprétation de la raison pour laquelle certains agents agissent au niveau central et d'autres non ; il est descriptif et ne constitue pas une base pour les décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

La compréhension de la barrière repose sur la recherche en biologie cellulaire et en pharmacologie plutôt que sur des essais cliniques ; les revues synthétisant la structure, le transport et l'efflux de la barrière constituent la base de référence standard.

History

Des observations à la fin du XIXe et au début du XXe siècle, selon lesquelles les colorants intraveineux teignaient la plupart des tissus mais épargnaient le cerveau, ont suggéré l'existence d'une barrière entre le sang et le cerveau. La microscopie électronique a ensuite localisé la barrière au niveau des jonctions serrées de l'endothélium des capillaires cérébraux, et à partir des années 1990, la découverte que la P-glycoprotéine et les transporteurs d'efflux apparentés excluent activement les médicaments a remodelé la compréhension de la pénétration des médicaments dans le système nerveux central.

Debates

Dans quelle mesure l'efflux versus la perméabilité passive régissent-ils la pénétration cérébrale ?

L'exposition cérébrale reflète à la fois la diffusion passive à travers les membranes endothéliales et l'efflux actif vers le sang ; le poids relatif de ces facteurs pour un médicament donné, et la meilleure façon de prédire la pénétration nette, reste une question de modélisation active.

Key figures

• N. Joan Abbott
• Alfred Schinkel
• David Begley

Seminal works

• abbott-2006
• abbott-2010
• schinkel-1999

Frequently asked questions

Pourquoi la plupart des médicaments ne peuvent-ils pas traverser la barrière hémato-encéphalique ?

Les jonctions serrées scellent l'endothélium des capillaires cérébraux, de sorte que les molécules doivent passer à travers les cellules plutôt qu'entre elles, et les transporteurs d'efflux tels que la P-glycoprotéine repompent de nombreux médicaments vers le sang ; ainsi, seules les petites molécules lipophiles et non-substrats ont tendance à pénétrer facilement.

Qu'est-ce que l'unité neurovasculaire ?

C'est l'ensemble fonctionnel des cellules endothéliales des capillaires cérébraux, des péricytes et des pieds astrocytaires qui, ensemble, établissent et maintiennent la perméabilité sélective de la barrière.