Compartimentalisation tissulaire

La compartimentalisation tissulaire décrit la manière dont un médicament se répartit de manière inégale entre les tissus de l'organisme plutôt que de se distribuer uniformément. Certains tissus sont atteints rapidement car ils sont bien perfusés, d'autres lentement car l'échange est limité par la perméabilité, et la quantité qui s'accumule dans chacun dépend de la liaison locale et de la composition. La représentation du corps comme un ensemble de compartiments tissulaires constitue la base de la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie.

Definition

La compartimentalisation tissulaire est la répartition inégale d'un médicament entre les tissus de l'organisme, déterminée par le flux sanguin régional, la perméabilité membranaire et la liaison tissulaire, et généralement représentée par des coefficients de partage tissu:plasma au sein de modèles pharmacocinétiques compartimentaux ou basés sur la physiologie.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les médicaments se distribuent et s'accumulent dans des tissus spécifiques : la distinction entre l'absorption limitée par la perfusion et celle limitée par la perméabilité, les coefficients de partage tissu:plasma, le rôle de la composition tissulaire (teneur en lipides et en protéines) dans la répartition, et la façon dont ces éléments sont intégrés dans des modèles compartimentaux et basés sur la physiologie. Il s'agit d'une entrée de référence et éducative qui ne fournit pas de recommandations posologiques.

Core questions

• Pourquoi un médicament se distribue-t-il de manière inégale entre les différents tissus plutôt qu'uniformément ?
• Qu'est-ce qui distingue l'absorption tissulaire limitée par la perfusion de celle limitée par la perméabilité ?
• Comment les coefficients de partage tissu:plasma quantifient-ils l'accumulation dans un tissu ?
• Comment le corps est-il représenté comme des compartiments tissulaires dans les modèles basés sur la physiologie ?

Key concepts

• Distribution limitée par la perfusion versus limitée par la perméabilité
• Coefficients de partage tissu:plasma
• Composition tissulaire (teneur en lipides et en protéines)
• Modèles compartimentaux
• Modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK)
• Accumulation et redistribution tissulaires

Mechanisms

Un médicament transporté dans le sang artériel s'échange avec chaque tissu à un rythme déterminé par le flux sanguin de ce tissu et la facilité avec laquelle le médicament traverse ses membranes capillaires et cellulaires. Dans les tissus à perfusion limitée, les membranes opposent peu de résistance, de sorte que l'absorption suit le flux sanguin et l'équilibre est atteint rapidement ; dans les tissus à perméabilité limitée, un transfert membranaire lent régit l'absorption. La quantité de médicament qui réside dans un tissu à l'équilibre est saisie par le coefficient de partage tissu:plasma, qui dépend de la teneur en lipides et en protéines du tissu ainsi que de la lipophilie et de la liaison du médicament. Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie assemblent de nombreux compartiments tissulaires de ce type, chacun avec son propre flux sanguin et coefficient de partage, pour décrire comment un médicament se distribue dans tout le corps au fil du temps.

Clinical relevance

La compartimentalisation tissulaire explique pourquoi les concentrations de médicaments diffèrent entre le plasma et les tissus et pourquoi certains médicaments s'accumulent dans des organes particuliers ou se redistribuent au fil du temps. En tant que concept de modélisation descriptive, elle soutient l'interprétation des profils pharmacocinétiques et la conception d'études de distribution ; elle est éducative et ne constitue pas une base pour les décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

La répartition tissulaire est caractérisée par des mesures expérimentales de coefficients de partage et des modèles basés sur la physiologie ; les méthodes de prédiction des coefficients tissu:plasma à partir de la composition tissulaire et des propriétés des médicaments sont bien établies dans la littérature de modélisation et réglementaire.

History

La description compartimentale de la distribution des médicaments s'est développée parallèlement à la pharmacocinétique classique, mais la représentation explicite des tissus individuels a mûri avec la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie. Les méthodes introduites vers 2000 pour prédire les coefficients de partage tissu:plasma à partir de la composition lipidique et protéique des tissus ont permis de paramétrer ces modèles à partir des propriétés des médicaments, et elles sont depuis devenues la norme dans le développement de médicaments.

Key figures

• Patrick Poulin
• Frank-Peter Theil
• Hannah Jones

Seminal works

• poulin-2000
• poulin-2012
• jones-2013

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre la distribution limitée par la perfusion et celle limitée par la perméabilité ?

Dans les tissus à perfusion limitée, le médicament traverse facilement les membranes, de sorte que l'absorption est régie par le flux sanguin et l'équilibre est rapide ; dans les tissus à perméabilité limitée, un transfert membranaire lent constitue le goulot d'étranglement, de sorte que l'absorption est en retard par rapport au flux sanguin.

Que représente un coefficient de partage tissu:plasma ?

C'est le rapport de la concentration du médicament dans un tissu à celle dans le plasma à l'équilibre, résumant la force avec laquelle le médicament s'accumule dans ce tissu en fonction de la composition du tissu, de la liaison et de la lipophilie du médicament.