Mucoviscidose et maladies génétiques courantes

La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive limitant l'espérance de vie, causée par des mutations du gène CFTR, qui code un canal chlorure ; son dysfonctionnement entraîne des sécrétions épaisses qui endommagent les poumons, le pancréas et d'autres organes. Elle est la maladie héréditaire la plus fréquente raccourcissant l'espérance de vie dans de nombreuses populations d'ascendance européenne et sert ici d'exemple principal d'une maladie chronique monogénique courante de l'enfance.

Definition

La mucoviscidose est une maladie multisystémique autosomique récessive causée par des mutations du gène codant le régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), un canal chlorure dont le dysfonctionnement produit des sécrétions anormalement visqueuses affectant les voies respiratoires, le pancréas, l'intestin et d'autres organes exocrines.

Scope

Cette entrée traite de la mucoviscidose en tant que maladie systémique chronique monogénique modèle : le défaut du gène CFTR, la physiopathologie multi-organique qui en résulte, son hérédité et son épidémiologie, ainsi que l'évolution historique de la découverte du gène à la thérapie ciblée sur les mutations. Elle introduit, sans les cataloguer, la catégorie plus large des maladies génétiques courantes de l'enfance, et renvoie à des entrées dédiées aux maladies génétiques. Elle a une visée didactique et ne fournit pas de recommandations thérapeutiques.

Core questions

• Comment les mutations du gène CFTR produisent-elles une maladie multi-organique ?
• Pourquoi la mucoviscidose est-elle transmise selon un mode autosomique récessif ?
• Comment la maladie illustre-t-elle les principes communs aux troubles monogéniques courants ?
• Comment l'identification du gène causal a-t-elle modifié la compréhension et le traitement de la maladie ?

Key concepts

• Gène CFTR et canal chlorure
• Hérédité autosomique récessive
• Relation génotype-phénotype
• Transport ionique défectueux et sécrétions visqueuses
• Atteinte exocrine multi-organique
• Dépistage néonatal
• Thérapie modulatrice du CFTR

Mechanisms

La mucoviscidose est causée par des mutations du gène CFTR, qui code un canal chlorure régulé par l'AMP cyclique à la surface apicale des cellules épithéliales. La perte ou l'altération de la fonction CFTR perturbe le transport transépithélial d'ions et d'eau, produisant des sécrétions déshydratées et visqueuses. Dans les voies respiratoires, cela altère la clairance mucociliaire et conduit à une infection chronique et à des lésions pulmonaires progressives ; dans le pancréas, cela obstrue les canaux et provoque une insuffisance exocrine ; et des processus similaires affectent l'intestin, le foie et les voies reproductrices. Étant donné que deux copies défectueuses du gène sont nécessaires, la maladie suit une transmission autosomique récessive (Elborn, 2016 ; Riordan et al., 1989).

Clinical relevance

La mucoviscidose est la maladie chronique monogénique courante prototypique de l'enfance, nécessitant une prise en charge multi-organique à vie et illustrant comment un seul défaut moléculaire produit une maladie systémique. La survie s'est considérablement améliorée au fil des décennies, transformant une maladie infantile autrefois fatale en une affection chronique s'étendant bien à l'âge adulte. Cette entrée décrit la maladie de manière conceptuelle et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Epidemiology

La mucoviscidose est l'une des maladies autosomiques récessives limitant l'espérance de vie les plus courantes dans les populations d'ascendance européenne, avec une fréquence rapportée plus faible dans d'autres groupes ancestraux, et est de plus en plus identifiée grâce au dépistage néonatal (Elborn, 2016). La fréquence des porteurs est appréciable dans les populations affectées, ce qui est cohérent avec sa transmission récessive.

Evidence & guidelines

La physiopathologie et le cadre clinique résumés ici s'appuient sur une revue narrative majeure (Elborn, 2016) ; la base moléculaire repose sur l'identification et le clonage du gène CFTR (Riordan et al., 1989) ; et le principe du traitement ciblé sur les mutations est illustré par l'essai d'un potentialisateur du CFTR chez des patients porteurs de la mutation G551D (Ramsey et al., 2011). Les régimes thérapeutiques spécifiques sont régis par les recommandations consensuelles actuelles, que cette entrée de référence ne reproduit pas.

History

La mucoviscidose a été définie comme une maladie distincte dans les années 1930, lorsque Dorothy Andersen a décrit les changements pancréatiques caractéristiques. Un tournant majeur est survenu en 1989 avec l'identification et le clonage du gène CFTR, qui a révélé la cause moléculaire (Riordan et al., 1989). Des décennies plus tard, des médicaments ciblant directement la protéine CFTR défectueuse – à commencer par un potentialisateur efficace pour la mutation G551D – ont ouvert une ère de thérapie spécifique aux mutations (Ramsey et al., 2011).

Seminal works

• elborn-2016
• riordan-1989
• ramsey-2011

Frequently asked questions

Pourquoi la mucoviscidose affecte-t-elle autant d'organes différents ?

La protéine CFTR est un canal chlorure présent dans les cellules épithéliales de tout le corps ; son dysfonctionnement perturbe donc les sécrétions dans les voies respiratoires, le pancréas, l'intestin, le foie et les voies reproductrices, produisant une maladie multi-organique à partir d'un seul défaut génétique.

Que signifie le fait que la mucoviscidose soit autosomique récessive ?

Un enfant ne développe la mucoviscidose que lorsque les deux copies du gène CFTR portent des mutations pathogènes ; les personnes avec une seule copie altérée sont généralement des porteurs sains.