Amplificateurs, silencers et régulation à longue distance

Les gènes eucaryotes sont contrôlés non seulement par leurs promoteurs adjacents, mais aussi par des éléments régulateurs distaux de l'ADN — des amplificateurs qui augmentent la transcription et des silencers qui la suppriment — et qui peuvent agir sur de grandes distances génomiques. En se liant à des facteurs de transcription et en formant des boucles physiques avec leurs promoteurs cibles, ces éléments intègrent les signaux qui spécifient quand et où un gène est exprimé.

Definition

Les amplificateurs et les silencers sont des éléments d'ADN cis-régulateurs qui, respectivement, augmentent ou diminuent la transcription des gènes cibles à distance et en grande partie indépendamment de leur position ou de leur orientation, en se liant à des protéines régulatrices et en contactant le promoteur par le bouclage de la chromatine.

Scope

Ce sujet aborde les propriétés définitoires des amplificateurs et des silencers, la nature indépendante de la position et de l'orientation de l'activité des amplificateurs, le mécanisme de bouclage par lequel les éléments distaux contactent les promoteurs, le concept de super-amplificateurs dans les gènes d'identité cellulaire, et le rôle des isolateurs dans la délimitation des domaines régulateurs. Il s'agit d'un sujet de biologie moléculaire mécanistique et non d'une orientation clinique.

Core questions

• Comment un élément régulateur peut-il contrôler un gène situé loin sur le chromosome ?
• Qu'est-ce qui distingue un amplificateur d'un promoteur, et un amplificateur d'un silencer ?
• Comment le bon appariement amplificateur-promoteur est-il réalisé et contraint ?
• Pourquoi certains gènes sont-ils contrôlés par des groupes d'amplificateurs (super-amplificateurs) ?

Key concepts

• Amplificateurs et silencers
• Action indépendante de la position et de l'orientation
• Sites de liaison des facteurs de transcription
• Bouclage amplificateur-promoteur
• Super-amplificateurs
• Isolateurs et frontières topologiques
• Régulation génique spécifique aux tissus

Key theories

Activation par recrutement via bouclage

Les amplificateurs distaux sont considérés comme agissant en se liant à des facteurs de transcription qui recrutent des coactivateurs et la machinerie de transcription au promoteur, mis en proximité par le bouclage de la chromatine, étendant ainsi le principe de recrutement au contrôle à longue distance.

Mechanisms

Les amplificateurs sont des séquences d'ADN portant des sites de liaison regroupés pour les facteurs de transcription ; une fois liés, ces facteurs recrutent des complexes coactivateurs et des modificateurs de chromatine, et l'amplificateur est mis en contact physique avec son promoteur cible par le bouclage de la chromatine interposée. Ce bouclage explique comment un élément peut agir sur des dizaines ou des centaines de kilobases et en grande partie indépendamment de son orientation. Les silencers fonctionnent de manière analogue mais recrutent des facteurs répresseurs. Certains gènes qui définissent l'identité cellulaire sont régis par des groupes d'amplificateurs densément occupés, appelés super-amplificateurs, qui sont associés à une très forte production transcriptionnelle et à une sensibilité aux perturbations. Les éléments isolateurs et les frontières des domaines topologiques restreignent les amplificateurs qui peuvent atteindre quels promoteurs, aidant ainsi à prévenir l'activation inappropriée des gènes voisins. La cartographie à l'échelle du génome de la liaison des facteurs et des marques de chromatine permet désormais de prédire les amplificateurs à travers le génome.

Clinical relevance

Les variants et les réarrangements affectant les amplificateurs et les silencers peuvent déréguler les gènes et contribuer aux troubles du développement et au cancer, et la biologie des super-amplificateurs éclaire la manière dont les programmes d'identité cellulaire sont maintenus. Cette entrée est un document d'information éducatif et ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de diagnostic ou de traitement.

History

Les amplificateurs ont été définis pour la première fois au début des années 1980 comme des séquences virales et cellulaires qui stimulaient la transcription indépendamment de leur position ou de leur orientation. La vision du recrutement pour l'activation et la démonstration du bouclage de la chromatine ont établi comment les éléments distaux atteignent les promoteurs ; des revues de Bulger et Groudine (2011) et de Shlyueva et ses collègues (2014) ont synthétisé les propriétés des amplificateurs et leur identification à l'échelle du génome, et Hnisz et ses collègues (2013) ont introduit le concept de super-amplificateur pour les gènes d'identité cellulaire et de maladie.

Debates

Les 'super-amplificateurs' sont-ils une classe fonctionnelle distincte ou un extrême quantitatif ?

La question de savoir si les super-amplificateurs représentent une entité régulatrice qualitativement distincte ou simplement l'extrémité à forte occupation d'un continuum d'amplificateurs ordinaires est débattue, avec des implications sur la manière dont l'activité des amplificateurs devrait être mesurée et interprétée.

Key figures

• Mark Ptashne
• Mark Groudine
• Richard Young
• Alexander Stark

Seminal works

• bulger-groudine-2011
• hnisz-2013
• shlyueva-2014

Frequently asked questions

Comment un amplificateur peut-il réguler un gène éloigné sur l'ADN ?

La chromatine entre l'amplificateur et son promoteur cible forme une boucle, rapprochant physiquement les deux afin que les facteurs liés à l'amplificateur puissent agir sur le promoteur.

Quelle est la différence entre un amplificateur et un promoteur ?

Un promoteur est le site où la transcription est initiée, immédiatement en amont d'un gène ; un amplificateur est un élément distal qui augmente la transcription à partir d'un promoteur et peut agir sur de longues distances et dans n'importe quelle orientation.