Algorithmes d'ajustement posologique

Les algorithmes d'ajustement posologique sont des règles et des équations explicites qui traduisent les caractéristiques d'un patient, et de plus en plus son génotype, en une dose initiale ou d'entretien recommandée. Ils vont de simples règles catégorielles liées à un phénotype prédit à des équations de régression multivariées qui pondèrent ensemble les facteurs cliniques et génétiques.

Definition

Un algorithme d'ajustement posologique est une procédure définie, exprimée sous forme de règle de décision ou d'équation quantitative, qui met en correspondance les covariables du patient, y compris les facteurs cliniques et le phénotype dérivé du génotype, avec une dose recommandée ou une modification de dose.

Scope

Cette entrée décrit la construction et la validation des algorithmes posologiques, la distinction entre les approches basées sur des règles et celles basées sur la régression, et la manière dont le génotype est incorporé en tant que prédicteur. Elle les traite comme des objets méthodologiques dans le cadre de la posologie de précision et ne fournit pas de valeurs de dose spécifiques à un médicament ni de recommandations individuelles.

Core questions

• Quels prédicteurs améliorent le plus la précision d'un algorithme posologique ?
• Quand une règle catégorielle est-elle préférable à une équation de régression continue ?
• Comment les algorithmes posologiques sont-ils dérivés et validés avant utilisation ?
• Comment le génotype est-il combiné aux covariables cliniques au sein d'un algorithme ?

Key concepts

• Algorithmes basés sur des règles versus algorithmes basés sur la régression
• Covariables cliniques et génétiques
• Phénotype prédit comme entrée
• Dérivation et validation d'algorithmes
• Réponse ou exposition cible
• Mise en œuvre dans l'aide à la décision

Key theories

Modèle posologique de régression pharmacogénétique

Une équation multivariée dans laquelle les covariables cliniques et le génotype prédisent conjointement la dose nécessaire pour atteindre une réponse cible, dérivée par régression sur des cohortes avec des doses stables connues.

Mechanisms

Les algorithmes sont généralement dérivés de cohortes pour lesquelles la dose permettant d'atteindre une réponse cible est connue. Les algorithmes catégoriels associent un phénotype prédit à une action qualitative, tandis que les algorithmes de régression estiment des coefficients pour des prédicteurs tels que l'âge, la taille corporelle, les médicaments en interaction et le génotype, produisant une estimation de dose continue. L'exemple classique est la posologie de la warfarine, où les modèles combinent des facteurs cliniques avec le génotype CYP2C9 et VKORC1 pour prédire la dose d'entretien. Les algorithmes sont ensuite validés, idéalement dans des populations indépendantes, et peuvent être intégrés dans des systèmes d'aide à la décision clinique afin que la règle soit appliquée de manière cohérente. Leur précision dépend des prédicteurs inclus et de la mesure dans laquelle la population de dérivation représente ceux à qui l'algorithme est appliqué.

Clinical relevance

Les algorithmes d'ajustement posologique sont un moyen essentiel par lequel les informations pharmacogénomiques et cliniques sont opérationnalisées pour l'étude et la mise en œuvre, en particulier pour les médicaments présentant une large variabilité inter-patients en termes de besoins posologiques. Cette entrée décrit comment ces algorithmes sont construits et évalués en tant que méthodes ; elle n'est pas une source de doses spécifiques ou de conseils de traitement individuels.

Evidence & guidelines

Le développement d'algorithmes est éclairé par des programmes de lignes directrices de consortiums, y compris le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium et le Dutch Pharmacogenetics Working Group, qui décrivent comment les informations génotypiques peuvent être structurées en règles actionnables ; les équations de posologie de la warfarine sont parmi les exemples les plus largement dérivés et validés.

History

Les équations posologiques quantitatives sont nées des efforts de pharmacologie clinique visant à prédire des doses individualisées à partir des caractéristiques des patients. L'incorporation du génotype a été cristallisée par les travaux sur la posologie de la warfarine en 2008-2009, qui ont montré que l'ajout de CYP2C9 et VKORC1 aux prédicteurs cliniques améliorait l'estimation de la dose. Les consortiums de mise en œuvre ont ensuite fourni des cadres pour transformer ces preuves en algorithmes standardisés et actionnables.

Debates

Les algorithmes guidés par le génotype améliorent-ils les résultats par rapport aux algorithmes cliniques ?

L'ajout du génotype peut améliorer la prédiction de la dose, mais la question de savoir si et quand cela se traduit par de meilleurs résultats cliniques par rapport aux stratégies basées uniquement sur des facteurs cliniques ou à dose fixe a été débattue et varie selon le médicament et la population.

Key figures

• Brian Gage
• Julie Johnson
• Mary Relling
• Jesse Swen

Seminal works

• gage2008
• iwpc2009

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un algorithme posologique basé sur des règles et un algorithme basé sur la régression ?

Un algorithme basé sur des règles associe une catégorie, telle qu'un phénotype prédit, à une action qualitative, tandis qu'un algorithme basé sur la régression utilise une équation ajustée pour produire une estimation de dose continue à partir de multiples prédicteurs.

Pourquoi le génotype est-il ajouté à un algorithme posologique ?

Le génotype peut expliquer une partie de la variabilité inter-patients des besoins posologiques ; lorsqu'il améliore la prédiction au-delà des seuls facteurs cliniques, il peut être inclus comme covariable supplémentaire dans l'algorithme.