نویسندگان، خوانندگان و پاک‌کننده‌های نشانگرهای اپی‌ژنتیک

مدل نویسنده-خواننده-پاک‌کننده، چارچوب سازمان‌دهنده برای مدیریت نشانگرهای اپی‌ژنتیک کووالانسی است. آنزیم‌های نویسنده یک نشانگر را قرار می‌دهند، پروتئین‌های خواننده آن را از طریق ماژول‌های اتصال تخصصی شناسایی کرده و به یک اثر پایین‌دستی ترجمه می‌کنند، و آنزیم‌های پاک‌کننده آن را حذف می‌کنند. این تقسیم‌بندی توضیح می‌دهد که چگونه نشانگرهای کروماتین می‌توانند اختصاصی، قابل تفسیر و برگشت‌پذیر باشند.

Definition

نویسندگان، خوانندگان و پاک‌کننده‌ها سه دسته عملکردی از پروتئین‌ها هستند که نشانگرهای اپی‌ژنتیک را کنترل می‌کنند: نویسندگان آنزیم‌هایی هستند که یک نشانگر شیمیایی را به DNA یا هیستون‌ها اضافه می‌کنند، خوانندگان پروتئین‌هایی هستند که ماژول‌های اتصال آن‌ها نشانگر را شناسایی کرده و ماشین‌آلات اثرگذار را به کار می‌گیرند، و پاک‌کننده‌ها آنزیم‌هایی هستند که نشانگر را حذف می‌کنند.

Scope

این مدخل چارچوب مفهومی مشترک بین متیلاسیون DNA و سیستم‌های تغییر هیستون را پوشش می‌دهد: سه نقش عملکردی (نوشتن، خواندن، پاک کردن)، انواع دامنه‌های خواننده که نشانگرها را رمزگشایی می‌کنند، و اینکه چگونه این مدل پویایی و منطق ترکیبی نشانه‌گذاری کروماتین را توضیح می‌دهد. این یک مرجع آموزشی است و نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چه چیزی یک نویسنده، یک خواننده و یک پاک‌کننده را متمایز می‌کند؟
• دامنه‌های خواننده چگونه به اختصاصیت برای نشانگرهای خاص دست می‌یابند؟
• این چارچوب چگونه برگشت‌پذیری نشانگرهای اپی‌ژنتیک را توضیح می‌دهد؟
• ترکیبات نشانگرها و خواننده‌ها چگونه منطق تنظیمی را ایجاد می‌کنند؟

Key concepts

• نویسندگان (آنزیم‌های افزودن نشانگر)
• خوانندگان (پروتئین‌های اثرگذار متصل‌شونده به نشانگر)
• پاک‌کننده‌ها (آنزیم‌های حذف‌کننده نشانگر)
• دامنه‌های خواننده: برومودومین، کرومودومین، تودور، انگشت PHD
• شناسایی ترکیبی نشانگر
• برگشت‌پذیری و تنظیم پویا

Key theories

کد هیستون / منطق نویسنده-خواننده-پاک‌کننده

نشانگرهای قرار داده شده توسط نویسندگان توسط پروتئین‌های خواننده که کمپلکس‌های اثرگذار خاص را به کار می‌گیرند، رمزگشایی می‌شوند، به طوری که ترکیبات تغییرات اطلاعات آموزشی را حمل می‌کنند؛ پاک‌کننده‌ها این سیگنالینگ را پویا و برگشت‌پذیر می‌کنند.

Mechanisms

نویسندگان یک گروه شیمیایی را به یک موقعیت مشخص منتقل می‌کنند - برای مثال متیل‌ترانسفرازها و استیل‌ترانسفرازها که روی هیستون‌ها عمل می‌کنند، یا DNA متیل‌ترانسفرازها که روی سیتوزین عمل می‌کنند. سپس نشانگر توسط خواننده‌ها شناسایی می‌شود، پروتئین‌های ماژولار که از دامنه‌هایی مانند برومودومین‌ها (استیل-لیزین)، کرومودومین‌ها و دامنه‌های تودور (متیل-لیزین)، و انگشتان PHD برای اتصال به نشانگرهای خاص و حالت‌های متیلاسیون استفاده می‌کنند؛ پس از اتصال، خواننده‌ها ماشین‌آلات رونویسی، بازسازی یا ترمیم را به کار می‌گیرند که نتیجه عملکردی را تولید می‌کند. پاک‌کننده‌ها نشانگر را حذف می‌کنند - دِاستیلازها، دِمتیلازها، و مسیر اکسیداتیو TET برای متیلاسیون DNA - و سوبسترا را به حالت قبلی خود بازمی‌گردانند. از آنجا که خواننده‌ها ممکن است به ترکیبات خاصی از نشانگرها نیاز داشته باشند، و از آنجا که پاک‌کننده‌ها به طور مداوم با نویسندگان مقابله می‌کنند، سیستم به عنوان یک شبکه سیگنالینگ پویا و ترکیبی عمل می‌کند تا مجموعه‌ای از برچسب‌های ایستا.

Clinical relevance

پروتئین‌های نویسنده، خواننده و پاک‌کننده موضوعات برجسته‌ای در تحقیقات و کشف دارو هستند زیرا از نظر آنزیمی یا ماژولار قابل دستکاری هستند و اختلال در آن‌ها در بسیاری از بیماری‌ها توصیف شده است. این مدخل چارچوب را به عنوان یک پیش‌زمینه توصیفی ارائه می‌دهد و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

چارچوب نویسنده-خواننده-پاک‌کننده در بررسی‌های آلیس و جنووین و همچنین بنیستر و کوزاریدس، بر اساس فرمول‌بندی‌های کد هیستون استرال و آلیس و جنووین و آلیس، تثبیت شده است. اختصاصیت خواننده به صورت بیوشیمیایی نشان داده شده است، از جمله برای مشتقات سیتوزین اکسید شده توسط اسپرویت و همکاران؛ مجموعه کامل اثرگذار برای بسیاری از نشانگرها هنوز در حال فهرست‌برداری است.

History

این چارچوب از فرضیه کد هیستون که در حدود سال‌های 2000-2001 مطرح شد، نشأت گرفت، که پیشنهاد می‌کرد ترکیبات نشانگرهای هیستون برای تعیین حالت‌های کروماتین نوشته و خوانده می‌شوند. با مشخص شدن ساختار دامنه‌های خواننده استیل- و متیل-لیزین و شناسایی پاک‌کننده‌های دِمتیلاز و دِاستیلاز، واژگان سه‌گانه نویسنده-خواننده-پاک‌کننده به روش استاندارد برای توصیف مدیریت نشانگرهای اپی‌ژنتیک در هر دو سیستم DNA و هیستون تبدیل شد.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Brian Strahl
• Tony Kouzarides
• Michiel Vermeulen

Seminal works

• strahl-allis-2000
• jenuwein-allis-2001
• allis-jenuwein-2016

Frequently asked questions

تفاوت بین نویسنده، خواننده و پاک‌کننده چیست؟

نویسنده آنزیمی است که یک نشانگر اپی‌ژنتیک را اضافه می‌کند، خواننده پروتئینی است که نشانگر را شناسایی کرده و ماشین‌آلات را برای تولید یک اثر به کار می‌گیرد، و پاک‌کننده آنزیمی است که نشانگر را حذف می‌کند.

پروتئین‌های خواننده چگونه می‌دانند به کدام نشانگر متصل شوند؟

خواننده‌ها ماژول‌های اتصال تخصصی - مانند برومودومین‌ها برای استیل-لیزین و کرومودومین‌ها، دامنه‌های تودور، یا انگشتان PHD برای متیل-لیزین - را حمل می‌کنند که نشانگرهای خاص و حتی حالت‌های متیلاسیون خاص را با دقت ساختاری شناسایی می‌کنند.