آنزیم‌های DNA متیل‌ترانسفراز و TET

آنزیم‌های DNA متیل‌ترانسفراز (DNMTs) نشانگر متیل را روی سیتوزین قرار می‌دهند، در حالی که آنزیم‌های TET (جابه‌جایی ده-یازده) با اکسید کردن 5-متیل‌سیتوزین، حذف آن را آغاز می‌کنند. این دو با هم ماشین نویسنده و پاک‌کننده متیلاسیون DNA را تشکیل می‌دهند: آنزیم‌های DNMT3 الگوهای جدید را به صورت د نوو (de novo) ایجاد می‌کنند، DNMT1 آنها را در طول همانندسازی حفظ می‌کند، و آنزیم‌های TET مسیری فعال برای دِمتیلاسیون فراهم می‌آورند.

Definition

DNA متیل‌ترانسفرازها آنزیم‌هایی هستند که یک گروه متیل را به سیتوزین منتقل می‌کنند تا متیلاسیون DNA را ایجاد یا حفظ کنند، در حالی که آنزیم‌های TET دی‌اکسیژنازهایی هستند که 5-متیل‌سیتوزین را به 5-هیدروکسی‌متیل‌سیتوزین و محصولات بعدی اکسید می‌کنند و دِمتیلاسیون فعال DNA را آغاز می‌نمایند.

Scope

این مدخل خانواده DNMT (نقش‌های د نوو در مقابل حفظی) و خانواده TET (اکسیداسیون 5-متیل‌سیتوزین به سمت دِمتیلاسیون) را پوشش می‌دهد و چگونگی تنظیم و بازتنظیم الگوهای متیلاسیون DNA توسط فعالیت‌های متضاد آنها را بررسی می‌کند. این یک مرجع آموزشی است و دوز درمانی یا توصیه‌های فردی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• آنزیم‌های متیل‌ترانسفراز د نوو و نگه‌دارنده چه تفاوت‌هایی در عملکرد دارند؟
• یک الگوی متیلاسیون چگونه پس از همانندسازی DNA کپی می‌شود؟
• آنزیم‌های TET چگونه حذف متیلاسیون سیتوزین را آغاز می‌کنند؟
• 5-هیدروکسی‌متیل‌سیتوزین چیست و چرا اهمیت دارد؟

Key concepts

• DNMT1 (متیل‌ترانسفراز نگه‌دارنده)
• DNMT3A و DNMT3B (متیل‌ترانسفرازهای د نوو)
• شناسایی DNA همی‌متیله شده
• دی‌اکسیژنازهای TET1/TET2/TET3
• 5-هیدروکسی‌متیل‌سیتوزین
• دِمتیلاسیون فعال در مقابل غیرفعال

Mechanisms

DNMT3A و DNMT3B الگوهای متیلاسیون جدید (د نوو) را در طول تکوین ایجاد می‌کنند و گروه‌های متیل را از S-آدنوزیل‌متیونین به سیتوزین‌های قبلاً متیله‌نشده منتقل می‌کنند؛ از دست دادن این آنزیم‌ها با تکوین طبیعی پستانداران ناسازگار است. DNMT1 به عنوان آنزیم نگه‌دارنده عمل می‌کند، به طور ترجیحی جایگاه‌های CpG همی‌متیله شده‌ای را که توسط همانندسازی ایجاد شده‌اند، شناسایی کرده و متیلاسیون متقارن را بازسازی می‌کند، در نتیجه الگوها را به سلول‌های دختری کپی می‌کند. آنزیم‌های TET (TET1، TET2، TET3) 5-متیل‌سیتوزین را به 5-هیدروکسی‌متیل‌سیتوزین و سپس به بازهای اکسید شده بیشتر اکسید می‌کنند؛ اینها می‌توانند از طریق ترمیم برش بازی (base-excision repair) حذف شده و با سیتوزین اصلاح‌نشده جایگزین شوند، که یک مسیر دِمتیلاسیون فعال را فراهم می‌کند، در حالی که عدم حفظ متیلاسیون در طول همانندسازی باعث دِمتیلاسیون غیرفعال می‌شود. فعالیت‌های متضاد نویسنده و پاک‌کننده با هم متیلاسیون DNA را به یک نشانگر پویا و قابل بازتنظیم تبدیل می‌کنند.

Clinical relevance

ژن‌های DNMT و TET به طور مکرر در بدخیمی‌های خونی و سایر بدخیمی‌ها تغییر می‌یابند و به عنوان اهداف دارویی تحقیقاتی مورد مطالعه قرار می‌گیرند، و فعالیت آنها متیلوم‌هایی را که در مطالعات اپی‌ژنومیک تفسیر می‌شوند، شکل می‌دهد. این مدخل نقش‌های مولکولی آنها را به عنوان ماده مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.

Evidence & guidelines

تقسیم کار DNMT به د نوو و نگه‌دارنده توسط اوکانو و همکارانش تثبیت شد، و عملکرد دِمتیلاسیون آنزیم‌های TET با شناسایی تولید 5-هیدروکسی‌متیل‌سیتوزین توسط تاهیلیانی و همکارانش آغاز شد و توسط ایتو و همکارانش تأیید گردید. بررسی‌های برد و اسمیت و میسنر این آنزیم‌ها را در چرخه گسترده‌تر متیلاسیون ادغام می‌کنند؛ جزئیات مکانیکی دِمتیلاسیون ناشی از TET در زمینه‌های خاص همچنان در حال پالایش است.

History

مفهوم متیل‌ترانسفراز نگه‌دارنده مدت‌ها قبل از شناسایی مولکولی آنزیم‌ها وجود داشت؛ کلون‌سازی DNMT1 و سپس آنزیم‌های د نوو DNMT3 در دهه 1990 ماشین نوشتاری را تعریف کرد. معمای دیرینه چگونگی حذف فعال متیلاسیون از سال 2009 حل شد، زمانی که نشان داده شد TET1 5-متیل‌سیتوزین را به 5-هیدروکسی‌متیل‌سیتوزین اکسید می‌کند، که یک مسیر آنزیمی دِمتیلاسیون و یک باز اصلاح‌شده جدید را در ژنوم آشکار ساخت.

Key figures

• En Li
• Masaki Okano
• Anjana Rao
• Mamta Tahiliani
• Yi Zhang

Seminal works

• okano-1999
• tahiliani-2009
• ito-2010

Frequently asked questions

تفاوت بین متیل‌ترانسفرازهای د نوو و نگه‌دارنده چیست؟

آنزیم‌های د نوو (DNMT3A و DNMT3B) متیلاسیون را به سیتوزین‌های قبلاً متیله‌نشده اضافه می‌کنند تا الگوهای جدیدی ایجاد کنند، در حالی که آنزیم نگه‌دارنده (DNMT1) متیلاسیون موجود را پس از همانندسازی DNA روی رشته جدید کپی می‌کند.

آنزیم‌های TET چگونه متیلاسیون DNA را حذف می‌کنند؟

آنزیم‌های TET 5-متیل‌سیتوزین را به 5-هیدروکسی‌متیل‌سیتوزین و اشکال اکسید شده بیشتر اکسید می‌کنند؛ اینها می‌توانند به سیتوزین اصلاح‌نشده ترمیم شوند، که یک مسیر دِمتیلاسیون فعال را فراهم می‌کند، یا متیلاسیون می‌تواند به طور غیرفعال از بین برود اگر در طول همانندسازی حفظ نشود.