داروهای تغییردهنده کروماتین و مهارکننده‌های HDAC

از آنجایی که نشانگرهای اپی‌ژنتیک توسط آنزیم‌ها نوشته و پاک می‌شوند، می‌توان آنها را با داروها هدف قرار داد. عوامل تغییردهنده کروماتین — که برجسته‌ترین آنها مهارکننده‌های هیستون داستیلاز (HDAC) و مهارکننده‌های DNA-متیل‌ترانسفراز هستند — با تغییر شکل کروماتین و چشم‌انداز متیلاسیون، قصد دارند خاموش شدن غیرطبیعی ژن‌ها در سرطان را معکوس کنند. این موضوع توضیح می‌دهد که چگونه این عوامل به جای توالی DNA، بر ماشین‌آلات اپی‌ژنتیک عمل می‌کنند.

Definition

داروهای تغییردهنده کروماتین عواملی هستند که با مهار آنزیم‌هایی که کروماتین سرکوب‌کننده یا متیلاسیون DNA را حفظ می‌کنند، وضعیت اپی‌ژنتیک ژنوم را تغییر می‌دهند؛ مهارکننده‌های HDAC دسته اصلی هستند که هیستون داستیلازها را مسدود می‌کنند و باعث افزایش استیلاسیون هیستون و یک وضعیت کروماتین بازتر و اجازه دهنده رونویسی می‌شوند.

Scope

این مدخل به منطق درمان اپی‌ژنتیک، دو دسته اصلی داروها (مهارکننده‌های HDAC و مهارکننده‌های DNA-متیل‌ترانسفراز)، مکانیسم آنها در فعال‌سازی مجدد ژن‌های خاموش شده، و مفهوم برگشت‌پذیری فارماکولوژیک حالات اپی‌ژنتیک می‌پردازد. این یک مرجع آموزشی در مورد مکانیسم است، نه یک راهنمای تجویز یا درمان؛ هیچ دوزی ارائه نشده است.

Core questions

• چرا برگشت‌پذیری نشانگرهای اپی‌ژنتیک آنها را قابل هدف‌گذاری با دارو می‌کند؟
• مهارکننده‌های HDAC چگونه ژن‌های خاموش شده را دوباره فعال می‌کنند؟
• مهارکننده‌های DNA-متیل‌ترانسفراز چه تفاوتی با مهارکننده‌های HDAC دارند؟
• چرا ممکن است این دو دسته با هم ترکیب شوند؟

Key concepts

• درمان اپی‌ژنتیک
• مهار هیستون داستیلاز (HDAC)
• استیلاسیون هیستون و کروماتین باز
• مهارکننده‌های DNA-متیل‌ترانسفراز
• فعال‌سازی مجدد ژن‌های خاموش شده
• برگشت‌پذیری فارماکولوژیک نشانگرهای اپی‌ژنتیک

Mechanisms

هیستون داستیلازها گروه‌های استیل را از هیستون‌ها حذف می‌کنند، کروماتین را فشرده کرده و رونویسی را سرکوب می‌کنند. مهارکننده‌های HDAC این حذف را مسدود می‌کنند، بنابراین هیستون‌ها استیله باقی می‌مانند، کروماتین شل می‌شود و ژن‌های قبلاً خاموش شده — از جمله برخی ژن‌های سرکوب‌کننده تومور و پیش‌آپوپتوتیک — می‌توانند دوباره بیان شوند. مهارکننده‌های DNA-متیل‌ترانسفراز از طریق یک مسیر مکمل عمل می‌کنند و از حفظ متیلاسیون DNA جلوگیری می‌کنند تا پروموترهای بیش از حد متیله شده نشانگرهای خاموش‌کننده خود را در طول تقسیمات سلولی از دست بدهند. از آنجایی که هر دو دسته آنزیم‌هایی را هدف قرار می‌دهند که بر کروماتین عمل می‌کنند و نه بر توالی DNA، آنها از برگشت‌پذیری حالات اپی‌ژنتیک بهره می‌برند، و این دو گاهی اوقات برای فعال‌سازی مجدد ژن‌هایی که هم توسط متیلاسیون و هم توسط داستیلاسیون خاموش شده‌اند، ترکیب می‌شوند.

Clinical relevance

چندین مهارکننده HDAC و مهارکننده DNA-متیل‌ترانسفراز به عنوان عوامل ضد سرطان توسعه یافته‌اند که نشان‌دهنده ترجمه زیست‌شناسی اپی‌ژنتیک به درمان است. این مدخل مکانیسم عمل آنها را فقط برای جهت‌گیری آموزشی توضیح می‌دهد؛ هیچ دوزی ارائه نمی‌دهد و مبنایی برای تصمیمات درمانی فردی نیست.

History

کشف اینکه ترکیباتی مانند مشتقات دی‌متیل سولفوکسید می‌توانند تمایز را القا کنند، منجر به توسعه وورینوستات، یک مهارکننده تعریف‌کننده HDAC، توسط مارکس و برسلو شد، در حالی که کار موازی مهارکننده‌های DNA-متیل‌ترانسفراز را به عنوان عواملی که هایپرمتیلاسیون پروموتر را معکوس می‌کنند، تثبیت کرد. جانستون و همکاران فعالیت‌های ضد سرطانی مهارکننده‌های HDAC را مشخص کردند، و بیلین و جونز چگونگی تبدیل این عوامل به درمان اپی‌ژنتیک بالینی را در طول یک دهه پیگیری کردند.

Debates

انتخاب‌پذیری داروهای تغییردهنده کروماتین چگونه حاصل می‌شود؟

از آنجایی که مهارکننده‌های HDAC و DNA-متیل‌ترانسفراز بر ماشین‌آلاتی عمل می‌کنند که در سراسر ژنوم استفاده می‌شوند، اینکه چرا اثرات آنها نسبتاً انتخابی برای سلول‌های بدخیم به نظر می‌رسد — و چگونه می‌توان این انتخاب‌پذیری را بهبود بخشید — یک سوال فعال باقی می‌ماند.

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

یک مهارکننده HDAC دقیقاً چه کاری انجام می‌دهد؟

این دارو آنزیم‌هایی را که گروه‌های استیل را از هیستون‌ها حذف می‌کنند، مسدود می‌کند، بنابراین هیستون‌ها استیله باقی می‌مانند و کروماتین باز می‌ماند و به ژن‌هایی که خاموش شده بودند اجازه می‌دهد دوباره بیان شوند.

چرا نشانگرهای اپی‌ژنتیک اهداف دارویی خوبی در نظر گرفته می‌شوند؟

برخلاف جهش‌های DNA، متیلاسیون و تغییرات هیستون توسط آنزیم‌ها اضافه و حذف می‌شوند، بنابراین داروهایی که این آنزیم‌ها را مهار می‌کنند، اصولاً می‌توانند یک وضعیت اپی‌ژنتیک غیرطبیعی را معکوس کنند.