متیلاسیون هیستون

متیلاسیون هیستون عبارت است از افزودن یک تا سه گروه متیل به باقی‌مانده‌های لیزین یا آرژینین در پروتئین‌های هیستون. برخلاف استیلاسیون، این فرآیند باعث تغییر بار هیستون نمی‌شود و به طور یکنواخت فعال‌کننده یا سرکوب‌کننده نیست: تأثیر آن به این بستگی دارد که کدام باقی‌مانده اصلاح شده و چه تعداد گروه متیل اضافه شده است، که آن را به یک نشانگر بسیار آموزنده تبدیل می‌کند که توسط پروتئین‌های عمل‌کننده تخصصی خوانده می‌شود.

Definition

متیلاسیون هیستون عبارت است از افزودن آنزیمی و برگشت‌پذیر گروه‌های متیل به باقی‌مانده‌های لیزین یا آرژینین هیستون‌ها، که نشانگرهایی را تولید می‌کند که معنای رونویسی آن‌ها به باقی‌مانده اصلاح‌شده و درجه متیلاسیون بستگی دارد و توسط دامنه‌های خواننده خاص تفسیر می‌شوند.

Scope

این مدخل به متیلاسیون لیزین و آرژینین هیستون‌ها، معنای وابسته به موقعیت و حالت نشانگرها (به عنوان مثال متیلاسیون H3K4 در مقابل H3K9 یا H3K27)، آنزیم‌های نویسنده و پاک‌کننده، و نحوه تفسیر نشانگرها توسط پروتئین‌های خواننده می‌پردازد. این یک منبع آموزشی-مرجع است و نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چگونه معنای یک نشانگر متیل به موقعیت باقی‌مانده و درجه متیلاسیون بستگی دارد؟
• کدام نشانگرها با کروماتین فعال در مقابل سرکوب‌شده مرتبط هستند؟
• کدام آنزیم‌ها متیلاسیون لیزین و آرژینین را اضافه و حذف می‌کنند؟
• دامنه‌های خواننده چگونه حالت‌های مونو، دی و تری متیلاسیون را تشخیص می‌دهند؟

Key concepts

• متیلاسیون لیزین (مونو، دی، تری)
• متیلاسیون آرژینین
• متیلاسیون H3K4 (فعال)
• متیلاسیون H3K9 و H3K27 (سرکوب‌کننده)
• هیستون متیل‌ترانسفرازها (نویسندگان)
• هیستون دِمتیلازها (پاک‌کننده‌ها)
• دامنه‌های خواننده کرومو، تودور و PHD

Mechanisms

گروه‌های متیل توسط هیستون متیل‌ترانسفرازها از S-آدنوزیل‌متیونین به زنجیره‌های جانبی لیزین یا آرژینین منتقل می‌شوند. از آنجا که متیلاسیون بار را تغییر نمی‌دهد، پیامدهای آن به طور غیرمستقیم خوانده می‌شوند: پروتئین‌های عمل‌کننده حاوی کرومودومین‌ها، تودور دومین‌ها، انگشتان PHD و ماژول‌های مرتبط، به باقی‌مانده‌های متیله خاص متصل شده و کمپلکس‌های فعال‌کننده یا سرکوب‌کننده را جذب می‌کنند. جایگاه‌های مختلف معانی پیش‌فرض متفاوتی دارند - متیلاسیون در H3K4 به طور گسترده با پروموترهای فعال مرتبط است، در حالی که متیلاسیون H3K9 و H3K27 مناطق سرکوب‌شده و هتروکروماتیک را نشان می‌دهد - و تعداد گروه‌های متیل (مونو، دی، یا تری) تشخیص را بیشتر تنظیم می‌کند. این نشانگرها توسط هیستون دِمتیلازها معکوس می‌شوند، که متیلاسیون را پویا و نه دائمی می‌سازد.

Clinical relevance

هیستون متیل‌ترانسفرازها و دِمتیلازها به عنوان تنظیم‌کننده‌های رشد و اهداف دارویی تحقیقاتی مورد مطالعه قرار می‌گیرند، و اختلال در تنظیم متیلاسیون هیستون در سرطان‌ها و اختلالات رشدی توصیف شده است. این مدخل اطلاعات توصیفی ارائه می‌دهد و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

تفسیر وابسته به موقعیت و درجه متیلاسیون هیستون، سازمان‌دهی نویسنده-خواننده-پاک‌کننده، و وجود هیستون دِمتیلازها در بررسی‌های Greer و Shi و Black و همکاران به خوبی تثبیت شده است؛ برگشت‌پذیری متیلاسیون آرژینین با کارهایی مانند Wang و همکاران در مورد PAD4 روشن شد. تخصیص عملکردی دقیق جایگاه‌های متیلاسیون کمتر مطالعه‌شده همچنان در حال اصلاح است.

History

متیلاسیون هیستون برای دهه‌ها از نظر بیوشیمیایی شناخته شده بود، اما در اوایل دهه ۲۰۰۰ زمانی که نشان داده شد متیل‌ترانسفرازها نشانگرهای خاص جایگاه را که با حالت‌های کروماتین تعریف‌شده مرتبط هستند، رسوب می‌دهند، و دوباره زمانی که فرض دیرینه مبنی بر برگشت‌ناپذیری متیلاسیون با کشف هیستون دِمتیلازها رد شد، بازتعریف گردید. این یافته‌ها متیلاسیون را به عنوان یک جزء پویا، قابل خواندن و برگشت‌پذیر از سیستم اصلاح هیستون تثبیت کرد.

Debates

آیا متیلاسیون هیستون آموزنده است یا صرفاً با حالت کروماتین همبستگی دارد؟

نشانگرهای متیل خاص جایگاه به شدت با حالت‌های فعال یا سرکوب‌شده همبستگی دارند، اما اینکه آیا یک نشانگر معین حالت را هدایت می‌کند یا پیامد پایین‌دستی فعالیت رونویسی است، به باقی‌مانده و زمینه بستگی دارد و همچنان مورد بحث است.

Key figures

• Yang Shi
• Thomas Jenuwein
• Eric Greer
• Johnathan Whetstine
• Tony Kouzarides

Seminal works

• greer-shi-2012
• black-2012
• wang-2004

Frequently asked questions

آیا متیلاسیون هیستون فعال‌کننده است یا سرکوب‌کننده؟

می‌تواند هر دو باشد. تأثیر آن به این بستگی دارد که کدام باقی‌مانده متیله شده و چه تعداد گروه متیل اضافه شده است؛ به عنوان مثال، متیلاسیون H3K4 با کروماتین فعال مرتبط است در حالی که متیلاسیون H3K9 و H3K27 با سرکوب مرتبط هستند.

آیا متیلاسیون هیستون قابل برگشت است؟

بله. اگرچه زمانی تصور می‌شد دائمی است، اما متیلاسیون هیستون توسط آنزیم‌های هیستون دِمتیلاز حذف می‌شود، که آن را به یک نشانگر پویا و برگشت‌پذیر تبدیل می‌کند.