بازآرایی کروماتین و تغییرات هیستون

DNA یوکاریوتی در اطراف پروتئین‌های هیستون به شکل نوکلئوزوم پیچیده شده و به صورت کروماتین بسته‌بندی می‌شود، بنابراین دسترسی به ژن‌ها خود یک فرآیند تنظیم‌شده است. کمپلکس‌های بازآرایی کروماتین، نوکلئوزوم‌ها را جابجا یا حذف می‌کنند، در حالی که تغییرات شیمیایی دم هیستون‌ها، نواحی را برای فعال‌سازی یا سرکوب نشانه‌گذاری می‌کنند و در مجموع کنترل می‌کنند که ماشین رونویسی کدام ژن‌ها را می‌تواند بخواند.

Definition

بازآرایی کروماتین و تغییرات هیستون فرآیندهایی هستند که ساختار و دسترسی DNA نوکلئوزومی را — با جابجایی نوکلئوزوم‌ها یا با تغییر شیمیایی دم هیستون‌ها — برای تنظیم رونویسی و سایر فعالیت‌های مبتنی بر DNA تغییر می‌دهند.

Scope

این موضوع به نوکلئوزوم به عنوان واحد تکرار شونده کروماتین، بازآرایی کروماتین وابسته به ATP، تغییرات عمده کووالانسی هیستون (استیلاسیون، متیلاسیون، فسفریلاسیون، یوبی‌کوئیتیناسیون) و آنزیم‌هایی که آن‌ها را می‌نویسند، می‌خوانند و پاک می‌کنند، و همچنین این پیشنهاد که ترکیبات نشانه‌ها یک کد تنظیمی را تشکیل می‌دهند، می‌پردازد. این یک موضوع مولکولی مکانیکی است، نه راهنمایی بالینی.

Core questions

• چگونه بسته‌بندی DNA در نوکلئوزوم‌ها رونویسی را محدود یا مجاز می‌کند؟
• چگونه سلول‌ها ژن‌های خاصی را بدون تغییر توالی DNA قابل دسترس می‌کنند؟
• تغییرات فردی هیستون چه چیزی را نشان می‌دهند و چگونه تفسیر می‌شوند؟
• وضعیت‌های کروماتین چگونه ایجاد، خوانده و منتقل می‌شوند؟

Key concepts

• نوکلئوزوم و اکتامر هیستون
• یوکروماتین و هتروکروماتین
• کمپلکس‌های بازآرایی کروماتین وابسته به ATP
• استیلاسیون، متیلاسیون، فسفریلاسیون، یوبی‌کوئیتیناسیون هیستون
• نویسندگان، خوانندگان و پاک‌کننده‌های نشانه‌های هیستون
• انواع هیستون
• وراثت اپی‌ژنتیک وضعیت‌های کروماتین

Key theories

فرضیه کد هیستون

جنواین و آلیس پیشنهاد کردند که ترکیبات متمایز تغییرات هیستون یک کد را تشکیل می‌دهند که توسط پروتئین‌های اثرگذار خوانده می‌شود و وضعیت‌های کروماتین پایین‌دستی و نتایج رونویسی را فراتر از توالی DNA زیرین مشخص می‌کند.

Mechanisms

DNA در اطراف یک اکتامر از هیستون‌های هسته پیچیده می‌شود تا نوکلئوزوم را تشکیل دهد، که ساختار با وضوح بالای آن نشان می‌دهد که چگونه دم هیستون‌ها برای تغییر بیرون زده‌اند. دو مکانیسم گسترده دسترسی را تنظیم می‌کنند. کمپلکس‌های بازآرایی وابسته به ATP از انرژی هیدرولیز ATP برای لغزاندن، بیرون انداختن یا بازسازی نوکلئوزوم‌ها استفاده می‌کنند و DNA تنظیمی را آشکار یا پنهان می‌کنند. به موازات آن، آنزیم‌ها نشانه‌های کووالانسی را روی دم هیستون‌ها اضافه یا حذف می‌کنند: استیلاسیون لیزین‌ها توسط هیستون استیل‌ترانسفرازها معمولاً کروماتین را شل می‌کند و با رونویسی فعال مرتبط است، در حالی که متیلاسیون می‌تواند بسته به باقی‌مانده و زمینه، هم فعال‌سازی و هم سرکوب را نشان دهد. این نشانه‌ها توسط آنزیم‌های نویسنده قرار داده می‌شوند، توسط ماژول‌های خواننده روی پروتئین‌های اثرگذار شناسایی می‌شوند و توسط آنزیم‌های پاک‌کننده حذف می‌شوند، و ترکیبات آن‌ها برای تعیین وضعیت‌های رونویسی تفسیر می‌شوند. از آنجا که برخی از نشانه‌ها می‌توانند پس از همانندسازی دوباره برقرار شوند، وضعیت‌های کروماتین می‌توانند از طریق تقسیم سلولی منتقل شوند.

Clinical relevance

آنزیم‌های تغییردهنده کروماتین اغلب در سرطان و اختلالات رشدی تغییر می‌یابند، و زیست‌شناسی کروماتین چارچوبی برای درک تنظیم اپی‌ژنتیک در علوم بهداشتی فراهم می‌کند. این مدخل مکانیسم‌ها را برای اهداف آموزشی توصیف می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.

History

مدل نوکلئوزومی کروماتین در دهه ۱۹۷۰ میلادی تثبیت شد و ساختار اتمی آن توسط لوگر و همکارانش در سال ۱۹۹۷ حل شد. تشخیص اینکه تغییرات دم هیستون اطلاعات تنظیمی را حمل می‌کنند، جنواین و آلیس را به فرمول‌بندی فرضیه کد هیستون در سال ۲۰۰۱ سوق داد، و بررسی‌های بعدی توسط کوزاریدس و همچنین بنستر و کوزاریدس، تغییرات و آنزیم‌های نویسنده، خواننده و پاک‌کننده را که بر روی آن‌ها عمل می‌کنند، فهرست‌بندی کردند.

Debates

آیا «کد هیستون» یک کد واقعی است یا یک زبان سیگنالینگ انعطاف‌پذیر؟

اینکه آیا تغییرات هیستون یک کد ترکیبی دقیق با معانی ثابت را تشکیل می‌دهند یا یک سیستم سیگنالینگ وابسته به زمینه و احتمالی‌تر هستند، همچنان مورد بحث است؛ بررسی‌ها تأکید می‌کنند که یک نشانه مشابه می‌تواند در تنظیمات مختلف پیامدهای متفاوتی داشته باشد.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Tony Kouzarides
• Karolin Luger

Seminal works

• luger-1997
• jenuwein-allis-2001
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

تفاوت بین بازآرایی کروماتین و تغییر هیستون چیست؟

بازآرایی کروماتین به صورت فیزیکی نوکلئوزوم‌ها را با استفاده از کمپلکس‌های وابسته به ATP جابجا یا بازسازی می‌کند، در حالی که تغییر هیستون نشانه‌های شیمیایی را روی دم هیستون‌ها اضافه یا حذف می‌کند؛ هر دو نحوه دسترسی DNA به رونویسی را تغییر می‌دهند.

آیا استیلاسیون هیستون همیشه ژن‌ها را فعال می‌کند؟

استیلاسیون به طور گسترده با کروماتین باز و فعال رونویسی مرتبط است، اما اثر دقیق هر تغییر به باقی‌مانده تحت تأثیر و ترکیب نشانه‌های اطراف بستگی دارد.