استیلاسیون هیستون

استیلاسیون هیستون عبارت است از افزودن یک گروه استیل به باقی‌مانده‌های لیزین در پروتئین‌های هیستون، عمدتاً در دم‌های N-ترمینال آن‌ها. این فرآیند به طور گسترده با کروماتین باز و فعال رونویسی مرتبط است: با خنثی کردن بار مثبت لیزین، تماس‌های هیستون-DNA را سست می‌کند و جایگاه‌های اتصال برای پروتئین‌های خواننده (reader proteins) ایجاد می‌کند که رونویسی را فعال می‌کنند.

Definition

استیلاسیون هیستون عبارت است از افزودن برگشت‌پذیر و آنزیمی کاتالیز شده یک گروه استیل به گروه اپسیلون-آمینو باقی‌مانده‌های لیزین روی هیستون‌ها، که عموماً کروماتین را شل کرده و رونویسی را تقویت می‌کند و توسط هیستون دِاستیلازها حذف می‌شود.

Scope

این مدخل به شیمی و محل استیلاسیون لیزین هیستون، آنزیم‌های نویسنده و پاک‌کننده (استیل‌ترانسفرازها و دِاستیلازها)، ماژول‌های خواننده که این نشانگر را شناسایی می‌کنند، و ارتباط کلی آن با کروماتین فعال می‌پردازد. این یک مرجع آموزشی است و دوز درمانی یا درمان فردی را پوشش نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه استیلاسیون یک لیزین، تعامل هیستون-DNA و فشردگی کروماتین را تغییر می‌دهد؟
• کدام آنزیم‌ها این نشانگر را اضافه و حذف می‌کنند و کدام ماژول‌ها آن را می‌خوانند؟
• چرا استیلاسیون هیستون به طور گسترده با رونویسی فعال مرتبط است؟
• تعادل بین استیلاسیون و دِاستیلاسیون چگونه تنظیم می‌شود؟

Key concepts

• استیلاسیون لیزین
• هیستون استیل‌ترانسفرازها (نویسنده‌ها)
• هیستون دِاستیلازها (پاک‌کننده‌ها)
• خواننده‌های برومودومین
• خنثی‌سازی بار و شل شدن کروماتین
• کروماتین فعال مرتبط با استیلاسیون

Mechanisms

گروه‌های استیل توسط هیستون استیل‌ترانسفرازها (نویسنده‌ها) از استیل-CoA به گروه اپسیلون-آمینو لیزین‌های خاص روی دم‌های هیستون منتقل می‌شوند. استیلاسیون بار مثبت لیزین را خنثی می‌کند، جاذبه الکترواستاتیک بین هیستون‌ها و ستون فقرات DNA با بار منفی را تضعیف کرده و در نتیجه بسته‌بندی نوکلئوزوم را سست می‌کند. استیل-لیزین‌ها همچنین توسط پروتئین‌های خواننده حاوی برومودومین شناسایی می‌شوند که ماشین‌آلات رونویسی و بازسازی را به کار می‌گیرند. این نشانگر توسط هیستون دِاستیلازها (پاک‌کننده‌ها) معکوس می‌شود، که بار مثبت را بازیابی کرده و فشردگی را تقویت می‌کنند. تعادل دینامیکی فعالیت استیل‌ترانسفراز و دِاستیلاز، دسترسی محلی کروماتین و صلاحیت رونویسی را تعیین می‌کند.

Clinical relevance

آنزیم‌های استیلاسیون هیستون به عنوان تنظیم‌کننده‌های بیان ژن و اهداف دارویی در محیط‌های تحقیقاتی مورد مطالعه قرار می‌گیرند و اختلال در تعادل استیلاسیون در بیماری‌های مختلفی توصیف شده است. این مدخل یک پیش‌زمینه توصیفی برای درک این نشانگر است و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

ارتباط استیلاسیون هیستون با کروماتین دارای مجوز رونویسی، سازماندهی نویسنده-پاک‌کننده-خواننده، و شناسایی استیل-لیزین توسط برومودومین در بررسی‌های Shahbazian و Grunstein، Seto و Yoshida، و Fujisawa و Filippakopoulos به خوبی تثبیت شده است. پیامدهای عملکردی خاص سایت بر اساس باقی‌مانده و زمینه متفاوت است و همچنان یک حوزه فعال برای نقشه‌برداری باقی مانده است.

History

ارتباط بین استیلاسیون هیستون و فعالیت رونویسی در دهه ۱۹۶۰ پیشنهاد شد، اما این حوزه در دهه ۱۹۹۰ با شناسایی هیستون استیل‌ترانسفرازها و دِاستیلازها به عنوان آنزیم‌هایی که به ترتیب رونویسی را فعال و سرکوب می‌کنند، به شدت پیشرفت کرد. توصیف بعدی برومودومین‌ها به عنوان خواننده‌های استیل-لیزین، تصویر نویسنده-خواننده-پاک‌کننده را برای این نشانگر تکمیل کرد.

Key figures

• Michael Grunstein
• C. David Allis
• Edward Seto
• Tony Kouzarides
• Panagis Filippakopoulos

Seminal works

• shahbazian-grunstein-2007
• seto-yoshida-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

چرا استیلاسیون هیستون تمایل به فعال کردن رونویسی دارد؟

استیلاسیون بار مثبت روی لیزین‌های هیستون را خنثی می‌کند، چسبندگی هیستون-DNA را سست کرده و کروماتین را باز می‌کند، و پروتئین‌های خواننده برومودومین را جذب می‌کند که ماشین‌آلات فعال‌کننده را به همراه دارند.

چه چیزی استیلاسیون هیستون را حذف می‌کند؟

هیستون دِاستیلازها (HDACs) گروه‌های استیل را حذف می‌کنند، بار مثبت لیزین را بازیابی کرده و فشردگی کروماتین و سرکوب رونویسی را تقویت می‌کنند.