متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون

متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون دو سیستم از بهترین سیستم‌های نشانه‌گذاری اپی‌ژنتیکی کووالانسی هستند. این سیستم‌ها با تأثیر بر خود DNA و پروتئین‌های هیستون که DNA به دور آن‌ها پیچیده شده است، به تنظیم الگوهای بیان ژن کمک می‌کنند که از طریق تقسیم سلولی بدون تغییر توالی DNA زیرین، به ارث می‌رسند. این بخش شامل نشانه‌های شیمیایی، آنزیم‌هایی که آن‌ها را قرار داده و حذف می‌کنند، و پروتئین‌هایی که آن‌ها را تفسیر می‌کنند، می‌شود.

Definition

متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون، تغییرات شیمیایی کووالانسی و برگشت‌پذیر آنزیمی در بازهای DNA و پروتئین‌های هیستون هستند که ساختار کروماتین و رونویسی ژن را بدون تغییر توالی DNA تعدیل می‌کنند و در مجموع یک لایه اصلی از تنظیم اپی‌ژنتیکی را تشکیل می‌دهند.

Scope

این بخش خواننده را با نشانه‌های کووالانسی روی کروماتین آشنا می‌کند: متیلاسیون سیتوزین در DNA، و استیلاسیون، متیلاسیون و تغییرات مرتبط دم هیستون‌ها. این بخش خانواده‌های آنزیمی را معرفی می‌کند که این نشانه‌ها را ایجاد، تفسیر و معکوس می‌کنند، و نحوه ارتباط مکانیکی این دو سیستم را توضیح می‌دهد. بررسی دقیق هر نشانه و کلاس آنزیم به مدخل‌های موضوعی واگذار شده است؛ خود این بخش یک مرور کلی جهت‌دهنده است و راهنمایی بالینی نیست.

Sub-topics

• متیلاسیون DNA
• آنزیم‌های DNA متیل‌ترانسفراز و TET
• استیلاسیون هیستون
• متیلاسیون هیستون
• نویسندگان، خوانندگان و پاک‌کننده‌های نشانگرهای اپی‌ژنتیک

Core questions

• چگونه نشانه‌های کووالانسی روی DNA و هیستون‌ها بر رونویسی یک ژن تأثیر می‌گذارند؟
• کدام خانواده‌های آنزیمی این نشانه‌ها را قرار می‌دهند، می‌خوانند و حذف می‌کنند، و فعالیت آن‌ها چگونه هدف‌گذاری می‌شود؟
• سیستم‌های متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون چگونه به صورت مکانیکی به هم مرتبط هستند؟
• این نشانه‌ها چگونه از طریق همانندسازی DNA برای ایجاد حافظه اپی‌ژنتیکی منتقل می‌شوند؟

Key concepts

• نشانه‌های کووالانسی کروماتین
• ۵-متیل‌سیتوزین
• تغییرات دم هیستون
• نویسندگان، خوانندگان و پاک‌کننده‌ها
• گفتگوی متقابل بین متیلاسیون DNA و نشانه‌های هیستون
• حالت‌های بیان ژن ارثی
• هتروکروماتین و یوکروماتین

Key theories

فرضیه کد هیستون

ترکیبات متمایز تغییرات هیستون پیشنهاد شده است که یک 'کد' را تشکیل می‌دهند که توسط پروتئین‌های اثرگذار خوانده می‌شود تا حالت‌های کروماتین و نتایج رونویسی را مشخص کند و ظرفیت اطلاعاتی ژنوم را فراتر از توالی DNA گسترش دهد.

حافظه اپی‌ژنتیکی از طریق نشانه‌های کووالانسی

الگوهای متیلاسیون DNA، که توسط متیل‌ترانسفرازهای نگه‌دارنده پس از همانندسازی تکثیر می‌شوند، مکانیزمی را فراهم می‌کنند که از طریق آن حالت‌های بیان ژن در طول نسل‌های سلولی به یاد آورده می‌شوند.

Mechanisms

دو لایه متقابل روی کروماتین عمل می‌کنند. در لایه اول، گروه‌های متیل به بازهای سیتوزین در DNA، عمدتاً در داینوکلئوتیدهای CpG، اضافه می‌شوند که می‌تواند کمپلکس‌های سرکوب‌کننده را جذب کرده و خاموش شدن رونویسی را تثبیت کند. در لایه دوم، دم‌های N-ترمینال هیستون‌ها با گروه‌های استیل، متیل و سایر گروه‌ها تزئین می‌شوند که فشردگی کروماتین را تغییر داده و جایگاه‌های اتصال برای پروتئین‌های اثرگذار ایجاد می‌کنند. این دو لایه به هم مرتبط هستند: DNA متیله شده و نشانه‌های هیستونی خاص، ماشین‌آلات یکدیگر را جذب می‌کنند و حالت‌های سرکوب‌کننده یا اجازه دهنده را تقویت می‌کنند. نشانه‌ها توسط آنزیم‌های 'نویسنده' قرار داده می‌شوند، توسط ماژول‌های 'خواننده' شناسایی می‌شوند و توسط آنزیم‌های 'پاک‌کننده' حذف می‌شوند، که سیستم را پویا و برگشت‌پذیر می‌کند.

Clinical relevance

نشانه‌های اپی‌ژنتیکی کووالانسی در بسیاری از حالت‌های بیماری تغییر می‌کنند، و درک آن‌ها اساس تفسیر مطالعات اپی‌ژنتیکی و اپی‌ژنومیک در علوم بهداشتی است. این بخش نحوه سازماندهی نشانه‌ها و آنزیم‌های آن‌ها را به عنوان مرجعی برای مطالعات بیشتر توصیف می‌کند؛ این یک توصیف است و مبنایی برای تشخیص فردی یا تصمیمات درمانی نیست.

Evidence & guidelines

این بخش ادبیات بنیادی و مروری در مورد زیست‌شناسی کروماتین را ترکیب می‌کند. ارتباط سیستم‌های متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون و نقش آن‌ها در تنظیم ژن ارثی در زیست‌شناسی مولکولی به خوبی تثبیت شده است، اگرچه تخصیص‌های خاص نشانه به عملکرد همچنان با بلوغ روش‌های نقشه‌برداری در سراسر ژنوم در حال اصلاح است.

History

شناخت اینکه متیلاسیون DNA می‌تواند اطلاعات تنظیمی ارثی را حمل کند در دهه‌های ۱۹۷۰ و ۱۹۸۰ پدیدار شد، و سنتز برد آن را به عنوان مبنایی برای حافظه اپی‌ژنتیکی چارچوب‌بندی کرد. به موازات آن، کشف اینکه دم‌های هیستون به طور گسترده و برگشت‌پذیر تغییر می‌کنند، که توسط 'زبان تغییرات هیستون کووالانسی' استرال و آلیس متبلور شد، دومین سیستم نشانه اصلی را ایجاد کرد. این دو رشته در طول دو دهه بعدی به یک دیدگاه یکپارچه از نشانه‌گذاری کووالانسی کروماتین همگرا شدند.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird
• Tony Kouzarides
• Howard Cedar

Seminal works

• bird-2002
• strahl-allis-2000
• kouzarides-2007
• cedar-bergman-2009

Frequently asked questions

آیا متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون توالی DNA را تغییر می‌دهند؟

خیر. هر دو نشانه‌های شیمیایی کووالانسی روی بازهای DNA یا پروتئین‌های هیستون هستند که بر بیان ژن و ساختار کروماتین بدون تغییر توالی نوکلئوتیدی زیرین تأثیر می‌گذارند، که این ویژگی آن‌ها را اپی‌ژنتیکی می‌کند.

این دو سیستم نشانه چگونه به هم مرتبط هستند؟

آنها به صورت مکانیکی به هم مرتبط هستند: DNA متیله شده و تغییرات خاص هیستون می‌توانند آنزیم‌ها و پروتئین‌های خواننده یکدیگر را جذب کنند، به طوری که این دو سیستم حالت‌های کروماتین سرکوب‌کننده یا اجازه دهنده مشترک را تقویت می‌کنند.