متیلاسیون DNA

متیلاسیون DNA عبارت است از افزودن کووالانسی یک گروه متیل به یک باز DNA، که اغلب به موقعیت کربن-۵ سیتوزین برای تشکیل ۵-متیل‌سیتوزین انجام می‌شود. در پستانداران، این فرآیند عمدتاً در داینوکلئوتیدهای CpG رخ می‌دهد و یک مکانیسم مرکزی و وراثتی برای تنظیم بیان ژن، نشانه‌گذاری عناصر قابل انتقال، و حفظ هویت پایدار نوع سلول است.

Definition

متیلاسیون DNA عبارت است از انتقال آنزیمی یک گروه متیل به سیتوزین (تشکیل ۵-متیل‌سیتوزین)، عمدتاً در داینوکلئوتیدهای CpG در پستانداران، که یک نشان وراثتی تولید می‌کند که رونویسی و وضعیت کروماتین را بدون تغییر توالی DNA تعدیل می‌کند.

Scope

این مدخل به بررسی محل وقوع متیلاسیون در ژنوم (جایگاه‌های CpG و جزایر CpG)، نحوه تأثیر آن بر رونویسی، چگونگی حفظ الگوها در طول تقسیم سلولی، و نحوه اندازه‌گیری متیلاسیون در سراسر ژنوم می‌پردازد. این موضوع متیلاسیون DNA را به عنوان یک مبحث اپی‌ژنتیک مولکولی در نظر می‌گیرد و جنبه آموزشی-مرجع دارد، نه راهنمایی بالینی.

Core questions

• متیلاسیون سیتوزین در کجای ژنوم رخ می‌دهد و چه چیزی جزایر CpG را متمایز می‌کند؟
• متیلاسیون در یک پروموتر چگونه با خاموشی رونویسی مرتبط است؟
• الگوی متیلاسیون چگونه پس از همانندسازی DNA به سلول‌های دختری کپی می‌شود؟
• متیلاسیون در سراسر ژنوم با وضوح تک‌باز چگونه اندازه‌گیری می‌شود؟

Key concepts

• ۵-متیل‌سیتوزین
• داینوکلئوتید CpG
• جزیره CpG
• هایپرمتیلاسیون پروموتر و خاموشی
• DNA نیمه‌متیله و نگهداری
• متیلوم
• توالی‌یابی بی سولفیت کل ژنوم

Key theories

حافظه اپی‌ژنتیکی از طریق متیلاسیون نگه‌دارنده

متیلاسیون متقارن CpG پس از همانندسازی توسط یک متیل‌ترانسفراز نگه‌دارنده که بر روی DNA نیمه‌متیله عمل می‌کند، کپی می‌شود و مبنای مولکولی برای انتقال وراثتی وضعیت‌های بیان ژن در نسل‌های سلولی را فراهم می‌کند.

Mechanisms

یک گروه متیل به سیتوزین در داینوکلئوتیدهای CpG اضافه می‌شود و ۵-متیل‌سیتوزین را تولید می‌کند. جزایر CpG، که مناطق غنی از CpG هستند و بسیاری از پروموترها را پوشش می‌دهند، معمولاً در ژن‌های فعال غیرمتیله هستند؛ متیلاسیون یک جزیره مرتبط با پروموتر با خاموشی رونویسی پایدار مرتبط است، که بخشی از آن با ممانعت از اتصال فاکتور رونویسی و با جذب پروتئین‌های متصل شونده به متیل-CpG و کمپلکس‌های کروماتین سرکوب‌کننده انجام می‌شود. از آنجا که CpG یک پالیندروم است، متیلاسیون در دو رشته متقارن است؛ پس از همانندسازی، دو رشته دختری نیمه‌متیله هستند، و یک متیل‌ترانسفراز نگه‌دارنده متیلاسیون کامل را بازسازی می‌کند و الگو را به هر دو سلول دختری کپی می‌کند. در سراسر ژنوم، متیلاسیون همچنین عناصر قابل انتقال را خاموش می‌کند و به نقش‌پذیری ژنومی و غیرفعال‌سازی کروموزوم X کمک می‌کند.

Clinical relevance

الگوهای تغییر یافته متیلاسیون DNA در سرطان و سایر بیماری‌ها توصیف شده‌اند، و پروفایل‌سازی متیلاسیون به طور گسترده در تحقیقات اپی‌ژنومیک و مطالعات نشانگرهای زیستی استفاده می‌شود. این مدخل مکانیسم را به عنوان پیش‌زمینه‌ای برای تفسیر چنین مطالعاتی توضیح می‌دهد؛ این توصیفی است و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

نقشه‌های متیلوم با وضوح پایه مانند متیلوم انسانی لیستر و همکاران نشان داد که متیلاسیون پویا و بافتی-خاص است، در حالی که بررسی‌های برد و اسمیت و میسنر نقش‌های تکوینی و تنظیمی آن را تثبیت کردند. ارتباط بین متیلاسیون جزیره پروموتر و خاموشی به خوبی پشتیبانی می‌شود، اگرچه جهت‌گیری و عملکرد متیلاسیون در بدنه‌های ژن و در سایر جایگاه‌ها همچنان زمینه‌هایی برای اصلاح فعال هستند.

History

متیلاسیون سیتوزین در اواخر دهه ۱۹۷۰ و ۱۹۸۰ به عنوان یک حامل کاندید اطلاعات تنظیمی وراثتی شناخته شد، با مدل‌هایی که پیشنهاد می‌کردند متیلاسیون متقارن CpG می‌تواند از طریق همانندسازی حفظ شود. کار برد ارتباط بین متیلاسیون، جزایر CpG و کنترل پایدار ژن را روشن کرد، و ظهور توالی‌یابی بی سولفیت و سپس نقشه‌برداری تک‌باز در سراسر ژنوم، متیلاسیون را به یک لایه قابل خواندن از اطلاعات اپی‌ژنتیکی در سراسر ژنوم تبدیل کرد.

Debates

آیا متیلاسیون پروموتر علت خاموشی است یا نتیجه آن؟

متیلاسیون جزیره پروموتر به شدت با خاموشی رونویسی مرتبط است، اما اینکه آیا این فرآیند خاموشی را آغاز می‌کند یا حالتی را که توسط سایر رویدادهای سرکوب‌کننده ایجاد شده است، تثبیت می‌کند، وابسته به زمینه است و مورد بحث قرار دارد.

Key figures

• Adrian Bird
• Aimee Deaton
• Alexander Meissner
• Ryan Lister
• Joseph Ecker

Seminal works

• bird-2002
• deaton-bird-2011
• lister-2009

Frequently asked questions

جزیره CpG چیست؟

جزیره CpG ناحیه‌ای از DNA با چگالی غیرمعمول بالای داینوکلئوتیدهای CpG است که اغلب با پروموترهای ژنی همپوشانی دارد. این جزایر معمولاً زمانی که ژن مرتبط با آنها فعال است، غیرمتیله هستند.

الگوی متیلاسیون چگونه توسط سلول‌های دختری به ارث می‌رسد؟

از آنجا که متیلاسیون CpG در هر دو رشته متقارن است، همانندسازی DNA نیمه‌متیله تولید می‌کند؛ سپس یک متیل‌ترانسفراز نگه‌دارنده رشته جدید را متیله می‌کند و الگو را به طور دقیق به هر سلول دختری کپی می‌کند.