آنتاگونیست‌های ویتامین K

آنتاگونیست‌های ویتامین K (VKAs)، که وارفارین نمونه اولیه آن‌هاست، داروهای ضد انعقاد خوراکی هستند که بازیافت ویتامین K را مسدود کرده و در نتیجه سنتز کبدی فاکتورهای انعقادی عملکردی را کاهش می‌دهند. اثر آن‌ها به تدریج ایجاد می‌شود، بین افراد تفاوت‌های قابل توجهی دارد و نیاز به پایش آزمایشگاهی دارد، که آن‌ها را به نمونه‌ای کلاسیک از داروهای با شاخص درمانی باریک تبدیل می‌کند.

Definition

آنتاگونیست‌های ویتامین K داروهای ضد انعقاد خوراکی هستند که ویتامین K اپوکسید ردوکتاز را مهار می‌کنند و گاما-کربوکسیلاسیون لازم برای تولید فاکتورهای انعقادی عملکردی وابسته به ویتامین K (II، VII، IX و X) و پروتئین‌های ضد انعقاد C و S را مسدود می‌کنند.

Scope

این مدخل به چگونگی مهار چرخه ویتامین K اپوکسید ردوکتاز توسط آنتاگونیست‌های ویتامین K، کاهش متعاقب فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K، منطق پایش INR، و عوامل ژنتیکی و رژیم غذایی که پاسخ متغیر آن‌ها را هدایت می‌کنند، می‌پردازد. این یک توصیف مرجع از این دسته دارویی است و راهنمایی برای دوز یا درمان ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه مهار بازیافت ویتامین K سنتز فاکتورهای انعقادی عملکردی را کاهش می‌دهد؟
• چرا اثر ضد انعقادی یک آنتاگونیست ویتامین K در شروع و پایان به جای فوری بودن، تأخیر دارد؟
• چرا نسبت نرمال‌شده بین‌المللی (INR) برای پایش درمان استفاده می‌شود و چه چیزی را استاندارد می‌کند؟
• چه عوامل ژنتیکی و رژیم غذایی تغییرات گسترده در نیاز به دوز بین افراد را توضیح می‌دهند؟

Key concepts

• مهار ویتامین K اپوکسید ردوکتاز (VKORC1)
• فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K (II، VII، IX، X)
• گاما-کربوکسیلاسیون باقی‌مانده‌های گلوتامات
• پروتئین‌های C و S و هایپرکوآگولابلیتی گذرا
• نسبت نرمال‌شده بین‌المللی (INR) و زمان پروترومبین
• فارماکوژنتیک CYP2C9 و VKORC1
• ویتامین K و تداخلات رژیم غذایی

Mechanisms

آنتاگونیست‌های ویتامین K آنزیم ویتامین K اپوکسید ردوکتاز را مهار می‌کنند، که ویتامین K احیا شده را از اپوکسید اکسید شده آن بازسازی می‌کند. ویتامین K احیا شده کوفاکتور برای گاما-کربوکسیلاسیون باقی‌مانده‌های گلوتامات بر روی فاکتورهای انعقادی II، VII، IX و X است، تغییری که برای اتصال آن‌ها به کلسیم و تجمع بر روی سطوح فسفولیپیدی ضروری است. با کاهش ذخیره ویتامین K احیا شده، این داروها میزان فاکتور انعقادی عملکردی تولید شده را کاهش می‌دهند. از آنجا که فاکتورهای در گردش باید قبل از ظاهر شدن اثر جایگزین شوند، ضد انعقاد در طی چند روز ایجاد می‌شود؛ همین منطق برای برگشت آن نیز صدق می‌کند. پروتئین‌های ضد انعقاد C و S نیز وابسته به ویتامین K هستند و ابتدا کاهش می‌یابند، که می‌تواند اثرات پیش‌انعقادی گذرا را در اوایل درمان ایجاد کند. هیرش و همکارانش توضیح می‌دهند که چگونه INR پاسخ زمان پروترومبین را در آزمایشگاه‌ها استاندارد می‌کند، و ریدر و همکارانش نشان دادند که هاپلوتایپ‌های VKORC1، همراه با متابولیسم CYP2C9، بخش قابل توجهی از تغییرات بین فردی در نیاز به دوز را توضیح می‌دهند.

Clinical relevance

آنتاگونیست‌های ویتامین K برای دهه‌ها داروهای ضد انعقاد خوراکی اصلی برای پیشگیری از سکته مغزی در فیبریلاسیون دهلیزی و برای ترومبوآمبولیسم وریدی بودند، و اسناد راهنمای ACCP استفاده و پایش آن‌ها را مستند می‌کنند. این مدخل فارماکولوژی آن‌ها و دلایلی که نیاز به پایش دارند را توصیف می‌کند؛ این یک آموزش مرجع است و مبنایی برای دوز یا تصمیمات درمانی فردی نیست.

Epidemiology

وارفارین و کومارین‌های مرتبط با آن از جمله پرکاربردترین داروهای ضد انعقاد خوراکی در سراسر جهان بوده‌اند. شاخص درمانی باریک آن‌ها، تداخلات دارویی و رژیم غذایی متعدد، و تغییرپذیری فارماکوژنتیکی، خونریزی و کنترل ناپایدار ضد انعقاد را به نگرانی‌های عملی مهمی تبدیل کرده است، موضوعاتی که انگیزه توسعه عوامل خوراکی جایگزین را فراهم آوردند.

History

داروهای ضد انعقاد کومارین از تحقیقات بر روی یک بیماری خونریزی‌دهنده در گاوها که ناشی از یونجه شیرین فاسد بود، نشأت گرفتند. این کار که توسط کارل پل لینک در دهه‌های 1930 و 1940 رهبری شد، منجر به جداسازی دیکومارول و سپس وارفارین شد که ابتدا به عنوان جونده‌کش و سپس به عنوان یک داروی ضد انعقاد انسانی استفاده شد. معرفی INR در دهه 1980 پایش را در آزمایشگاه‌ها استاندارد کرد، و مطالعات فارماکوژنتیکی در دهه 2000، از جمله کار VKORC1 توسط ریدر و همکارانش، مبنای ژنتیکی تغییرپذیری دوز را روشن کرد.

Debates

آیا دوزبندی فارماکوژنتیکی درمان با آنتاگونیست ویتامین K را بهبود می‌بخشد؟

واریانت‌های VKORC1 و CYP2C9 سهم معناداری از تغییرپذیری دوز را توضیح می‌دهند، اما اینکه آیا ژنوتیپ‌کردن روتین بیماران برای راهنمایی دوز اولیه، نتایج را نسبت به الگوریتم‌های بالینی استاندارد بهبود می‌بخشد، در ادبیات کارآزمایی مورد بحث بوده است.

Key figures

• Karl Paul Link
• Jack Hirsh
• Mark Rieder
• Allan Rettie

Seminal works

• hirsh-2001-oral
• rieder-2005

Frequently asked questions

چرا وارفارین چندین روز طول می‌کشد تا اثر کند؟

این دارو سنتز فاکتورهای انعقادی عملکردی جدید را مسدود می‌کند اما فاکتورهای موجود در گردش را حذف نمی‌کند، بنابراین اثر ضد انعقادی تنها زمانی ظاهر می‌شود که فاکتورهای موجود در طول گردش طبیعی خود، که فرآیندی چند روزه است، پاکسازی شوند.

چرا درمان با وارفارین نیاز به پایش INR دارد؟

پاسخ دوز آن با ژنتیک، رژیم غذایی و تداخلات دارویی به شدت متفاوت است، و پنجره درمانی آن باریک است، بنابراین نسبت نرمال‌شده بین‌المللی برای استانداردسازی اندازه‌گیری زمان پروترومبین و حفظ ضد انعقاد در محدوده مورد نظر استفاده می‌شود.