هپارین و هپارین‌های با وزن مولکولی پایین

هپارین و هپارین‌های با وزن مولکولی پایین (LMWHs) داروهای ضد انعقاد تزریقی هستند که به طور غیرمستقیم، با اتصال و تقویت مهارکننده طبیعی آنتی‌ترومبین عمل می‌کنند. هپارین غیرکسری مخلوطی ناهمگن از زنجیره‌های گلیکوزآمینوگلیکان است، در حالی که LMWHها قطعات کوتاه‌تری با اثر قابل پیش‌بینی‌تر و متمرکز بر فاکتور Xa هستند. هر دو عامل اساسی برای ضد انعقاد سریع مورد نیاز در شرایط ترومبوتیک حاد می‌باشند.

Definition

هپارین‌ها داروهای ضد انعقاد تزریقی غیرمستقیم هستند که به آنتی‌ترومبین متصل شده و غیرفعال‌سازی ترومبین و فاکتور Xa توسط آن را تسریع می‌کنند؛ هپارین‌های با وزن مولکولی پایین، کسرهای دپلیمریزه شده‌ای هستند که فعالیت ضد Xa نسبتاً بیشتری و فارماکوکینتیک قابل پیش‌بینی‌تری دارند.

Scope

این مدخل به مکانیسم عمل هپارین و LMWHها به عنوان تقویت‌کننده‌های آنتی‌ترومبین، تفاوت‌های فارماکولوژیک بین آماده‌سازی‌های غیرکسری و با وزن مولکولی پایین، اصول پایش آزمایشگاهی، و عارضه جانبی مشخص ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین می‌پردازد. این یک توصیف مرجع از این دسته دارویی است، نه راهنمای دوز یا درمان.

Core questions

• چگونه هپارین به طور غیرمستقیم از طریق آنتی‌ترومبین و نه با عمل مستقیم بر روی فاکتورهای انعقادی، ضد انعقاد ایجاد می‌کند؟
• چه تفاوت‌های فارماکولوژیکی هپارین غیرکسری را از هپارین‌های با وزن مولکولی پایین متمایز می‌کند؟
• چرا هپارین غیرکسری پایش می‌شود در حالی که هپارین‌های با وزن مولکولی پایین اغلب بدون پایش روتین تجویز می‌شوند؟
• ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین چیست و چرا یک عارضه پارادوکسیکال پیش‌انعقادی است؟

Key concepts

• تقویت آنتی‌ترومبین
• توالی اتصال پنتاساکاریدی
• فعالیت ضد ترومبین (ضد IIa) در مقابل فعالیت ضد فاکتور Xa
• هپارین غیرکسری در مقابل هپارین با وزن مولکولی پایین
• پایش زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده و ضد Xa
• معکوس‌سازی با پروتامین
• ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT)

Mechanisms

هپارین از طریق یک توالی پنتاساکاریدی خاص به آنتی‌ترومبین متصل می‌شود و تغییر کنفورماسیونی ایجاد می‌کند که غیرفعال‌سازی ترومبین (فاکتور IIa) و فاکتور Xa توسط آنتی‌ترومبین را به شدت تسریع می‌کند. مهار ترومبین به زنجیره‌های هپارین به اندازه کافی بلند نیاز دارد تا آنتی‌ترومبین و ترومبین را به طور همزمان پل کند، بنابراین زنجیره‌های کوتاه LMWHها به طور ترجیحی فاکتور Xa را نسبت به ترومبین مهار می‌کنند و نسبت ضد Xa به ضد IIa بالاتری را ایجاد می‌کنند. هیرش و همکاران به تفصیل توضیح می‌دهند که چگونه این تفاوت، همراه با کاهش اتصال به پروتئین‌های پلاسما و سلول‌ها، به LMWHها پاسخ دوز قابل پیش‌بینی‌تر و نیمه‌عمر طولانی‌تری نسبت به هپارین غیرکسری می‌دهد. هپارین غیرکسری معمولاً با زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده یا آزمایش ضد Xa پایش می‌شود و می‌تواند با پروتامین معکوس شود، در حالی که LMWHها فقط تا حدی توسط پروتامین معکوس می‌شوند.

Clinical relevance

هپارین‌ها به طور گسترده‌ای برای ایجاد ضد انعقاد سریع در ترومبوآمبولیسم وریدی، سندرم‌های حاد کرونری، و در طول روش‌هایی که نیاز به گردش خون خارج بدنی دارند، استفاده می‌شوند و فارماکولوژی آنها زیربنای راهنمای ضد انعقاد تزریقی ACCP است. این مدخل نحوه عملکرد این دسته و تفاوت آماده‌سازی‌های آن را توضیح می‌دهد؛ هدف آن آموزش مرجع است و نه مبنایی برای دوز یا تصمیمات درمانی فردی.

Epidemiology

هپارین‌ها از جمله داروهای تزریقی هستند که بیشترین میزان تجویز را در بیماران بستری دارند. خونریزی اصلی‌ترین عارضه جانبی وابسته به دوز است و ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین، اگرچه غیرشایع است، یک عارضه مهم بالینی با واسطه ایمنی است که با هپارین غیرکسری بیشتر از هپارین با وزن مولکولی پایین رخ می‌دهد.

History

هپارین در سال ۱۹۱۶ کشف شد و در اواخر دهه ۱۹۳۰ و ۱۹۴۰ به عنوان اولین ضد انعقاد سریع عملی وارد کاربرد بالینی شد. تشخیص اینکه قطعات دپلیمریزه شده فعالیت ضد Xa را با فارماکوکینتیک قابل پیش‌بینی‌تر حفظ می‌کنند، منجر به توسعه هپارین‌های با وزن مولکولی پایین در دهه ۱۹۸۰ شد که به تدریج هپارین غیرکسری را برای بسیاری از موارد مصرف جایگزین کردند، زیرا اغلب می‌توانستند به صورت زیرجلدی و بدون پایش روتین تجویز شوند.

Debates

چه زمانی پایش روتین ضد انعقاد برای هپارین‌ها لازم است؟

پاسخ متغیر و وابسته به اتصال پروتئینی هپارین غیرکسری معمولاً نیاز به پایش آزمایشگاهی دارد، در حالی که هپارین‌های با وزن مولکولی پایین معمولاً در رژیم‌های دوز ثابت بر اساس وزن و بدون پایش روتین تجویز می‌شوند، اگرچه پایش برای جمعیت‌های منتخب مورد بحث است.

Key figures

• Jack Hirsh
• Theodore Warkentin
• Gowthami Arepally

Seminal works

• hirsh-2001-heparin
• arepally-2006

Frequently asked questions

هپارین با وزن مولکولی پایین چه تفاوتی با هپارین غیرکسری دارد؟

هپارین با وزن مولکولی پایین از زنجیره‌های کوتاه‌تری تشکیل شده است که به طور ترجیحی فاکتور Xa را نسبت به ترومبین مهار می‌کنند، کمتر به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شوند و بنابراین پاسخ دوز قابل پیش‌بینی‌تر و نیمه‌عمر طولانی‌تری دارند، که امکان استفاده زیرجلدی با دوز ثابت بر اساس وزن را بدون پایش روتین در بسیاری از موارد فراهم می‌کند.

ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین چیست؟

این یک واکنش با واسطه ایمنی است که در آن آنتی‌بادی‌ها علیه کمپلکس‌های هپارین-فاکتور ۴ پلاکتی، پلاکت‌ها را فعال می‌کنند و باعث کاهش تعداد پلاکت‌ها و به طور پارادوکسیکال، افزایش خطر ترومبوز می‌شوند؛ این عارضه با هپارین غیرکسری بیشتر از هپارین با وزن مولکولی پایین رخ می‌دهد.