ضد انعقادهای خوراکی مستقیم

ضد انعقادهای خوراکی مستقیم (DOACs) داروهای فعال خوراکی هستند که یک فاکتور انعقادی خاص و منفرد را مهار می‌کنند: یا ترومبین (دابیگاتران، مهارکننده مستقیم ترومبین) یا فاکتور Xa (ریواروکسابان، آپیکسابان، ادوکسابان). برخلاف آنتاگونیست‌های ویتامین K، آنها مستقیماً بر روی هدف خود عمل می‌کنند بدون اینکه به آنتی‌ترومبین یا کاهش سنتز فاکتور وابسته باشند، که منجر به شروع سریع اثر، پاسخ دوز قابل پیش‌بینی و نیاز کمتر به نظارت روتین می‌شود.

Definition

ضد انعقادهای خوراکی مستقیم، داروهای خوراکی هستند که به طور برگشت‌پذیر و مستقیم یک فاکتور لخته‌کننده فعال منفرد، یا ترومبین (فاکتور IIa) یا فاکتور Xa را مهار می‌کنند، بدون اینکه به آنتی‌ترومبین به عنوان یک کوفاکتور نیاز داشته باشند.

Scope

این مدخل دو زیرگروه مکانیکی DOACs (مهارکننده‌های مستقیم ترومبین و مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa)، چگونگی تفاوت عملکرد مستقیم و هدفمند آنها با هپارین‌ها و آنتاگونیست‌های ویتامین K، کارآزمایی‌های محوری که آنها را در فیبریلاسیون دهلیزی تثبیت کردند، و توسعه عوامل برگشت‌دهنده خاص را پوشش می‌دهد. این یک توصیف مرجع از کلاس دارویی است و نه راهنمای دوز یا درمان.

Core questions

• چگونه مهار مستقیم ترومبین یا فاکتور Xa با مکانیسم‌های غیرمستقیم هپارین‌ها و آنتاگونیست‌های ویتامین K تفاوت دارد؟
• چرا ضد انعقادهای خوراکی مستقیم معمولاً نیازی به نظارت روتین انعقادی ندارند؟
• کارآزمایی‌های اصلی فیبریلاسیون دهلیزی چه چیزی را در مورد این عوامل نسبت به وارفارین مشخص کردند؟
• چگونه ضد انعقادهای خوراکی مستقیم برگشت داده می‌شوند و چه پادزهرهای خاصی توسعه یافته‌اند؟

Key concepts

• مهار مستقیم ترومبین (فاکتور IIa)
• مهار مستقیم فاکتور Xa
• عمل مستقل از آنتی‌ترومبین
• فارماکوکینتیک قابل پیش‌بینی با دوز ثابت
• کلیرانس کلیوی در مقابل کبدی
• عوامل برگشت‌دهنده خاص (ایداروسیزوماب، آندکسانت آلفا)
• طراحی کارآزمایی عدم حقارت در فیبریلاسیون دهلیزی

Mechanisms

ضد انعقادهای خوراکی مستقیم به طور مستقیم و برگشت‌پذیر به فاکتور لخته‌کننده هدف خود متصل می‌شوند. دابیگاتران ترومبین را مهار می‌کند، آنزیمی که فیبرینوژن را به فیبرین تبدیل کرده و پلاکت‌ها را فعال می‌کند؛ مهارکننده‌های فاکتور Xa (ریواروکسابان، آپیکسابان، ادوکسابان) فاکتور Xa را مسدود می‌کنند، نقطه تلاقی مسیرهای داخلی و خارجی که ترومبین را تولید می‌کند. از آنجایی که آنها به آنتی‌ترومبین وابسته نیستند و بر روی آنزیم در گردش عمل می‌کنند تا بر سنتز فاکتور، شروع و پایان اثر سریعی دارند و پاسخ دوز قابل پیش‌بینی دارند که معمولاً امکان دوز ثابت بدون نظارت روتین را فراهم می‌کند. کلیرانس در بین عوامل متفاوت است، به طوری که دابیگاتران عمدتاً از طریق کلیه دفع می‌شود. عوامل برگشت‌دهنده خاصی توسعه یافته‌اند، ایداروسیزوماب برای دابیگاتران و آندکسانت آلفا برای مهارکننده‌های فاکتور Xa، و لوی و همکاران اصول استفاده از آنها را توصیف می‌کنند.

Clinical relevance

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده بزرگ، از جمله کارآزمایی‌های دابیگاتران، ریواروکسابان و آپیکسابان در مقایسه با وارفارین، DOACs را برای پیشگیری از سکته مغزی در فیبریلاسیون دهلیزی غیردریچه‌ای و برای ترومبوآمبولیسم وریدی تثبیت کردند و اکنون در راهنمای ضد انعقاد خوراکی منعکس شده‌اند. این مدخل نحوه عملکرد این کلاس و شواهدی که آن را تعریف کرده‌اند، خلاصه می‌کند؛ این یک آموزش مرجع است و مبنایی برای دوز یا تصمیمات درمانی فردی نیست.

Epidemiology

از زمان معرفی، ضد انعقادهای خوراکی مستقیم به طور گسترده‌ای به عنوان ضد انعقادهای خوراکی برای فیبریلاسیون دهلیزی و ترومبوآمبولیسم وریدی مورد استفاده قرار گرفته‌اند و در بسیاری از موارد جایگزین آنتاگونیست‌های ویتامین K شده‌اند. مانند تمام عوامل ضد ترومبوتیک، خونریزی عارضه جانبی اصلی است و در دسترس بودن عوامل برگشت‌دهنده خاص بخش مهمی از پذیرش آنها بوده است.

History

ضد انعقادهای خوراکی مستقیم در اواخر دهه 2000 و اوایل دهه 2010 به عنوان جایگزین‌هایی برای وارفارین ظاهر شدند که از نظارت روتین جلوگیری می‌کردند. کارآزمایی RE-LY دابیگاتران (کانولی و همکاران، 2009)، کارآزمایی ROCKET-AF ریواروکسابان (پاتل و همکاران، 2011) و کارآزمایی ARISTOTLE آپیکسابان (گرنجر و همکاران، 2011) این عوامل را با وارفارین در فیبریلاسیون دهلیزی مقایسه کردند و عوامل برگشت‌دهنده خاصی برای رفع عدم وجود پادزهر در ابتدا توسعه یافتند.

Debates

چگونه باید اثر ضد انعقادی و برگشت DOACs را بدون نظارت روتین مدیریت کرد؟

DOACs برای دوز ثابت بدون نظارت روتین طراحی شده‌اند، اما خونریزی، جراحی اورژانسی و مصرف بیش از حد، سوالاتی را در مورد اندازه‌گیری اثر دارو و برگشت آن ایجاد کرده است که توسعه پادزهرهای خاص و راهنمای آزمایشگاهی به دنبال پاسخگویی به آنها بوده است.

Key figures

• Stuart Connolly
• Christopher Granger
• Manesh Patel
• Jerrold Levy

Seminal works

• connolly-2009
• patel-2011
• granger-2011

Frequently asked questions

ضد انعقادهای خوراکی مستقیم چه چیزی را مهار می‌کنند؟

هر DOAC به طور مستقیم و برگشت‌پذیر یک فاکتور لخته‌کننده فعال منفرد را مهار می‌کند: دابیگاتران ترومبین (فاکتور IIa) را مهار می‌کند، در حالی که ریواروکسابان، آپیکسابان و ادوکسابان فاکتور Xa را مهار می‌کنند. آنها بر روی آنزیم در گردش عمل می‌کنند بدون اینکه به آنتی‌ترومبین به عنوان یک کوفاکتور نیاز داشته باشند.

چرا ضد انعقادهای خوراکی مستقیم معمولاً نیازی به نظارت روتین ندارند؟

عمل مستقیم و هدفمند آنها یک رابطه قابل پیش‌بینی بین دوز و اثر ضد انعقادی ایجاد می‌کند، بنابراین دوز ثابت معمولاً بدون نیاز به نظارت آزمایشگاهی که برای آنتاگونیست‌های ویتامین K لازم است، به اثر مورد نظر دست می‌یابد.