فسفریلاسیون پروتئین و کینازها

فسفریلاسیون پروتئین، یعنی افزودن برگشت‌پذیر یک گروه فسفات به پروتئین، یکی از گسترده‌ترین مکانیسم‌هایی است که سلول‌ها از طریق آن فعالیت، مکان‌یابی و تعاملات پروتئین را کنترل می‌کنند. پروتئین کینازها انتقال فسفات از ATP را به بقایای سرین، ترئونین یا تیروزین خاص کاتالیز می‌کنند، در حالی که پروتئین فسفاتازها آن را حذف می‌کنند و با هم یک سوئیچ مولکولی برگشت‌پذیر را تشکیل می‌دهند که در انتقال سیگنال نقش محوری دارد.

Definition

فسفریلاسیون پروتئین عبارت است از انتقال برگشت‌پذیر و آنزیم‌کاتالیزشده یک گروه فسفات از ATP به بقایای اسید آمینه خاص یک پروتئین هدف توسط پروتئین کینازها، که توسط پروتئین فسفاتازها معکوس می‌شود و بدین ترتیب عملکرد پروتئین هدف را تعدیل می‌کند.

Scope

این موضوع شامل شیمی و تنظیم فسفریلاسیون پروتئین، خانواده‌های اصلی کیناز (سرین/ترئونین کینازها و تیروزین کینازها)، فسفاتازهای متضاد آن‌ها، و نقش این سوئیچ در انتقال و یکپارچه‌سازی سیگنال‌ها است. این موضوع به عنوان یک مبحث بیوشیمیایی و مولکولی در چارچوب انتقال سیگنال مورد بررسی قرار می‌گیرد.

Core questions

• فسفریلاسیون چگونه فعالیت یا تعاملات یک پروتئین را تغییر می‌دهد؟
• کینازها چگونه سوبستراهای صحیح خود را تشخیص می‌دهند؟
• تعادل بین فعالیت کیناز و فسفاتاز چگونه کنترل می‌شود؟

Key concepts

• سرین/ترئونین کینازها
• تیروزین کینازها
• پروتئین فسفاتازها
• ATP به عنوان دهنده فسفات
• اختصاصیت سوبسترا و موتیف‌های اجماعی
• سوئیچ مولکولی برگشت‌پذیر
• کینوم

Mechanisms

یک پروتئین کیناز به ATP و یک پروتئین سوبسترا متصل می‌شود و فسفات گاما ATP را به یک باقیمانده حاوی هیدروکسیل، یعنی سرین یا ترئونین برای بزرگترین گروه کینازها و تیروزین برای تیروزین کینازها، منتقل می‌کند. فسفات اضافه شده، که حجیم و دارای بار منفی است، ساختار محلی سوبسترا را تغییر می‌دهد یا یک جایگاه اتصال برای پروتئین‌های همکار ایجاد می‌کند و بدین ترتیب فعالیت سوبسترا را روشن یا خاموش می‌کند. فسفاتازها واکنش معکوس را کاتالیز می‌کنند، بنابراین وضعیت فسفریلاسیون یک پروتئین منعکس‌کننده تعادل فعالیت‌های متضاد کیناز و فسفاتاز است. بسیاری از کینازها خود توسط فسفریلاسیون تنظیم می‌شوند و این امکان را فراهم می‌آورد که در آبشارها سازماندهی شوند. ژنوم انسان خانواده بزرگی از کینازها را کد می‌کند که مجموعاً کینوم نامیده می‌شوند و از طریق توالی‌های تشخیص سوبسترای متمایز و مکان‌یابی زیرسلولی، اختصاصیت را فراهم می‌آورند.

Clinical relevance

فعالیت نامنظم کیناز در سرطان و سایر بیماری‌ها نقش دارد و پروتئین کینازها یک دسته اصلی از اهداف دارویی هستند؛ به ویژه تیروزین کینازهای گیرنده‌ای در سیگنال‌دهی فاکتور رشد نقش محوری دارند. این مدخل بیوشیمی زیربنایی را در سطح مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

این موضوع بر پایه آنزیم‌شناسی، زیست‌شناسی ساختاری و ژنومیک استوار است و توسط تحقیقات اولیه و بررسی‌ها و کتاب‌های درسی معتبر پشتیبانی می‌شود، نه دستورالعمل‌های بالینی.

History

کشف ادوین کربس و ادموند فیشر در اواسط دهه ۱۹۵۰ مبنی بر فعال شدن گلیکوژن فسفریلاز توسط فسفریلاسیون، فسفریلاسیون برگشت‌پذیر را به عنوان یک مکانیسم تنظیمی تثبیت کرد، کاری که با جایزه نوبل به رسمیت شناخته شد. شناسایی بعدی فسفریلاسیون تیروزین و تیروزین کینازهای گیرنده‌ای، مفهوم را به سیگنال‌دهی فاکتور رشد گسترش داد و فهرست‌برداری سیستماتیک کینوم انسانی، خانواده‌های کیناز را در یک چارچوب ژنومی قرار داد.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Joseph Schlessinger
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-fischer-1955
• manning-2002
• lemmon-2010

Frequently asked questions

چرا فسفریلاسیون چنین مکانیسم کنترلی رایجی است؟

این فرآیند سریع، برگشت‌پذیر است و از ATP استفاده می‌کند که سلول از قبل آن را حفظ می‌کند؛ افزودن یا حذف یک فسفات باردار می‌تواند به سرعت فعالیت یک پروتئین را روشن یا خاموش کند و آن را به یک ابزار تنظیمی کارآمد و قابل تنظیم تبدیل کند.

تفاوت بین سرین/ترئونین کینازها و تیروزین کینازها چیست؟

آنها در باقیمانده‌ای که فسفریله می‌کنند متفاوت هستند: سرین/ترئونین کینازها فسفات را به باقیمانده‌های سرین یا ترئونین اضافه می‌کنند، در حالی که تیروزین کینازها روی باقیمانده‌های تیروزین عمل می‌کنند؛ هر دو فسفات را از ATP منتقل می‌کنند، اما سوبستراها و مسیرهای متفاوتی را تشخیص می‌دهند.