تتراسایکلین‌ها و گلی‌سیل‌سایکلین‌ها

تتراسایکلین‌ها (مانند تتراسایکلین و داکسی‌سایکلین) و گلی‌سیل‌سایکلین‌ها (مانند تیگه‌سایکلین) آنتی‌بیوتیک‌های باکتریواستاتیک وسیع‌الطیفی هستند که به زیرواحد 30S ریبوزوم متصل شده و از اتصال آمینواسیل-tRNA ورودی به ریبوزوم جلوگیری می‌کنند. گلی‌سیل‌سایکلین‌ها مشتقات تتراسایکلین هستند که برای غلبه بر دو مکانیسم رایج مقاومت به تتراسایکلین مهندسی شده‌اند.

Definition

تتراسایکلین‌ها آنتی‌بیوتیک‌های پلی‌سیکلیک هستند که به زیرواحد 30S متصل شده و از اتصال آمینواسیل-tRNA به جایگاه A ریبوزوم جلوگیری می‌کنند و طویل‌شدن را متوقف می‌سازند؛ گلی‌سیل‌سایکلین‌ها مشتقات نیمه‌سنتتیک تتراسایکلین با یک استخلاف هستند که فعالیت را در برابر ارگانیسم‌های مقاوم از طریق خروج فعال یا حفاظت ریبوزومی بازمی‌گرداند.

Scope

این موضوع شامل هدف ریبوزومی، مکانیسم مهار طویل‌شدن، طیف وسیع این عوامل، مکانیسم‌های اصلی مقاومت (خروج فعال و حفاظت ریبوزومی)، و چگونگی طراحی گلی‌سیل‌سایکلین‌ها برای فرار از آن‌ها می‌شود. این یک مدخل مرجع فارماکولوژیک است، نه راهنمای تجویز.

Core questions

• تتراسایکلین‌ها چگونه طویل‌شدن را در زیرواحد 30S مهار می‌کنند؟
• چرا تتراسایکلین‌ها وسیع‌الطیف و باکتریواستاتیک در نظر گرفته می‌شوند؟
• دو مکانیسم غالب مقاومت به تتراسایکلین کدامند؟
• گلی‌سیل‌سایکلین‌ها مانند تیگه‌سایکلین چگونه بر مقاومت کلاسیک تتراسایکلین غلبه می‌کنند؟

Key concepts

• اتصال به جایگاه A زیرواحد 30S
• مهار جایگیری آمینواسیل-tRNA
• توقف طویل‌شدن باکتریواستاتیک
• فعالیت وسیع‌الطیف (شامل ارگانیسم‌های آتیپیک)
• پمپ‌های خروج فعال Tet
• پروتئین‌های حفاظت ریبوزومی
• فرار گلی‌سیل‌سایکلین از خروج فعال و حفاظت

Mechanisms

تتراسایکلین‌ها به زیرواحد 30S ریبوزوم در جایگاهی که با جایگاه آمینواسیل (A) همپوشانی دارد، متصل می‌شوند؛ مطالعات ساختاری زیرواحد 30S موقعیت اتصال اولیه را در این ناحیه نشان داده‌اند. با اشغال این جایگاه، آن‌ها به صورت فضایی از جایگیری آمینواسیل-tRNA ورودی در ریبوزوم جلوگیری می‌کنند، بنابراین هر دور طویل‌شدن قطع می‌شود؛ از آنجا که این توقف برگشت‌پذیر است و ریبوزوم را از بین نمی‌برد، اثر آن باکتریواستاتیک است. باکتری‌ها عمدتاً از دو طریق در برابر تتراسایکلین‌ها مقاومت می‌کنند: پمپ‌های خروج فعال وابسته به انرژی (کدگذاری شده توسط ژن‌های tet) که دارو را به بیرون می‌رانند، و پروتئین‌های حفاظت ریبوزومی که دارو را از جایگاه اتصال خود جدا می‌کنند. گلی‌سیل‌سایکلین‌ها مانند تیگه‌سایکلین دارای یک استخلاف حجیم بر روی هسته تتراسایکلین هستند که اتصال ریبوزومی را تقویت می‌کند و آن‌ها را به بسترهای ضعیفی برای پمپ‌های خروج فعال رایج و مقاوم در برابر حفاظت ریبوزومی تبدیل می‌کند و فعالیت را در برابر بسیاری از سویه‌های مقاوم به تتراسایکلین بازمی‌گرداند.

Clinical relevance

تتراسایکلین‌ها و گلی‌سیل‌سایکلین‌ها به دلیل پوشش وسیع‌الطیف خود که شامل چندین پاتوژن آتیپیک و درون‌سلولی می‌شود، ارزشمند هستند و مکانیسم عمل آن‌ها هم رفتار باکتریواستاتیک آن‌ها و هم منطق طراحی گلی‌سیل‌سایکلین‌ها را به عنوان عوامل برای ارگانیسم‌های مقاوم توضیح می‌دهد. این مدخل فارماکولوژی این دسته‌ها را برای مرجع توصیف می‌کند و راهنمایی برای انتخاب یا دوز دارو نیست.

Evidence & guidelines

نحوه عمل، طیف، و مکانیسم‌های مقاومت خروج فعال و حفاظت ریبوزومی در بررسی‌های جامع دسته تتراسایکلین‌ها گردآوری شده‌اند، در حالی که موقعیت اتصال 30S توسط ساختارهای بلوری زیرواحد کوچک مشخص شده است؛ فارماکولوژی کلاس در مراجع استاندارد خلاصه شده است.

History

کلرتتراسایکلین، اولین تتراسایکلین، در اواخر دهه 1940 کشف شد و این دسته به سرعت به یکی از ارکان اصلی درمان وسیع‌الطیف تبدیل گشت. با گسترش مقاومت ناشی از خروج فعال و حفاظت ریبوزومی، گلی‌سیل‌سایکلین‌ها به عنوان مشتقات نسل‌های بعدی توسعه یافتند، و تیگه‌سایکلین در اواسط دهه 2000 برای مقابله با این مکانیسم‌های مقاومت معرفی شد. جزئیات مولکولی اتصال تتراسایکلین به زیرواحد 30S توسط کریستالوگرافی ریبوزومی در حدود سال 2000 روشن شد.

Key figures

• Benjamin M. Duggar
• Ian Chopra
• Marilyn Roberts

Seminal works

• chopra-roberts-2001
• carter-2000

Frequently asked questions

گلی‌سیل‌سایکلین‌ها مانند تیگه‌سایکلین چگونه بر مقاومت تتراسایکلین غلبه می‌کنند؟

آنها هسته تتراسایکلین را حفظ می‌کنند اما یک زنجیره جانبی حجیم اضافه می‌کنند که ریبوزوم را محکم‌تر متصل می‌کند و دارو را به هدف ضعیفی برای پمپ‌های خروج فعال رایج و پروتئین‌های حفاظت ریبوزومی که تتراسایکلین‌های قدیمی‌تر را شکست می‌دهند، تبدیل می‌کند، بنابراین در برابر بسیاری از سویه‌های مقاوم فعال باقی می‌مانند.

چرا تتراسایکلین‌ها به عنوان وسیع‌الطیف توصیف می‌شوند؟

زیرا آنها مرحله‌ای از طویل‌شدن را که در بسیاری از باکتری‌ها مشترک است، مهار می‌کنند، طیف وسیعی از ارگانیسم‌های گرم مثبت و گرم منفی و همچنین چندین پاتوژن آتیپیک و درون‌سلولی را مهار می‌کنند، که به این دسته گستره‌ای غیرمعمول وسیع می‌دهد.