ماکرولیدها و لینکوزامیدها

ماکرولیدها (مانند اریترومایسین، کلاریترومایسین و آزیترومایسین) و لینکوزامیدها (مانند کلیندامایسین) دسته‌هایی از آنتی‌بیوتیک‌ها هستند که به زیرواحد ریبوزومی 50S در نزدیکی ورودی تونل خروج پپتید تازه سنتز شده متصل می‌شوند و از طویل شدن زنجیره پروتئینی در حال رشد جلوگیری می‌کنند. این داروها عموماً باکتریواستاتیک هستند و با وجود تفاوت‌های شیمیایی، جایگاه‌های اتصال و مکانیسم‌های مقاومتی مشترکی دارند.

Definition

ماکرولیدها آنتی‌بیوتیک‌هایی هستند که حول یک حلقه لاکتون ماکروسیکلیک بزرگ ساخته شده‌اند، و لینکوزامیدها عوامل ساختاری متمایزی هستند؛ هر دو به زیرواحد 50S در تونل خروج مجاور مرکز پپتیدیل ترانسفراز متصل می‌شوند و از طویل شدن پلی‌پپتیدهای تازه سنتز شده جلوگیری می‌کنند و عموماً اثر باکتریواستاتیک ایجاد می‌کنند.

Scope

این موضوع شامل جایگاه اتصال ریبوزومی، مکانیسمی که این عوامل از طریق آن ترجمه را متوقف می‌کنند، عملکرد معمولاً باکتریواستاتیک، و مقاومت متقاطع که دو دسته را به هم پیوند می‌دهد، می‌شود. این یک مدخل مرجع فارماکولوژیک است و راهنمایی برای تجویز یا دوز ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• ماکرولیدها و لینکوزامیدها در کدام قسمت از زیرواحد 50S متصل می‌شوند و چگونه ترجمه را مسدود می‌کنند؟
• چرا این عوامل معمولاً باکتریواستاتیک هستند؟
• کدام تغییر مولکولی مسئول مقاومت متقاطع بین ماکرولیدها و لینکوزامیدها است؟
• چگونه متیلاسیون جایگاه هدف فنوتیپ مقاومت MLS را ایجاد می‌کند؟

Key concepts

• اتصال به زیرواحد 50S و rRNA 23S
• انسداد تونل خروج پپتید تازه سنتز شده
• توقف طویل شدن باکتریواستاتیک
• همپوشانی جایگاه‌های اتصال ماکرولید و لینکوزامید
• فنوتیپ مقاومت MLS_B
• متیلاسیون rRNA 23S کدگذاری شده توسط erm
• مقاومت از طریق خروج و آنزیمی

Mechanisms

ماکرولیدها و لینکوزامیدها در داخل زیرواحد بزرگ ریبوزومی (50S) در جایگاهی که عمدتاً توسط RNA ریبوزومی 23S تشکیل شده است، در ورودی تونلی که پلی‌پپتید تازه سنتز شده از ریبوزوم خارج می‌شود، نزدیک به مرکز پپتیدیل ترانسفراز، متصل می‌شوند. ساختارهای بلوری زیرواحد 50S متصل به این آنتی‌بیوتیک‌ها نشان داد که دارو این تونل را مسدود می‌کند، به طوری که با طویل شدن زنجیره پپتیدی، با آنتی‌بیوتیک متصل شده برخورد می‌کند و ترجمه متوقف می‌شود؛ از آنجا که ریبوزوم مسدود می‌شود و نه تخریب، اثر معمولاً باکتریواستاتیک است. جایگاه‌های اتصال ماکرولیدها و لینکوزامیدها همپوشانی دارند، به همین دلیل یک تغییر مقاومتی واحد می‌تواند هر دو دسته را تحت تأثیر قرار دهد: متیلاسیون یک باقیمانده آدنین کلیدی در rRNA 23S توسط متیل‌ترانسفرازهای کدگذاری شده توسط erm، اتصال دارو را کاهش می‌دهد و فنوتیپ مقاومت ترکیبی ماکرولید-لینکوزامید-استرپتوگرامین B (MLS_B) را ایجاد می‌کند. مقاومت اضافی از طریق خروج فعال و از طریق غیرفعال‌سازی آنزیمی دارو ایجاد می‌شود.

Clinical relevance

ماکرولیدها و لینکوزامیدها به طور گسترده‌ای علیه عفونت‌های تنفسی، پوستی، و برخی عفونت‌های آتیپیک و بی‌هوازی استفاده می‌شوند، و جایگاه اتصال مشترک آن‌ها هم طیف همپوشان آن‌ها و هم مقاومت متقاطع را توضیح می‌دهد که می‌تواند کل گروه را به طور همزمان به خطر اندازد. این مدخل مکانیسم فارماکولوژیک این دسته‌ها را برای مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

جایگاه اتصال تونل خروج توسط ساختارهای بلوری کمپلکس‌های 50S-آنتی‌بیوتیک مشخص شده است، و مکانیسم‌های مقاومت، به ویژه متیلاسیون rRNA با واسطه erm و فنوتیپ MLS، در بررسی‌های مقاومت ماکرولید و در مراجع استاندارد فارماکولوژی گردآوری شده‌اند.

History

اریترومایسین، ماکرولید نمونه، در اوایل دهه 1950 معرفی شد، و پس از آن لینکوزامیدهای لینکومایسین و سپس کلیندامایسین آمدند. اساس ژنتیکی و بیوشیمیایی مقاومت MLS از طریق متیلاسیون rRNA در دهه‌های بعدی کشف شد، و مکان دقیق داروها در تونل خروج زیرواحد 50S به طور مستقیم زمانی که ساختارهای با وضوح بالا از زیرواحدهای بزرگ متصل به آنتی‌بیوتیک در حدود سال 2001 در دسترس قرار گرفتند، مشاهده شد.

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

چرا مقاومت به یک ماکرولید اغلب به معنای مقاومت به کلیندامایسین نیز هست؟

زیرا ماکرولیدها و لینکوزامیدها به جایگاه‌های همپوشان در زیرواحد 50S متصل می‌شوند، یک تغییر واحد مانند متیلاسیون یک آدنین کلیدی rRNA 23S توسط آنزیم erm می‌تواند اتصال هر دو دسته را به طور همزمان کاهش دهد و فنوتیپ مقاومت MLS مرتبط را ایجاد کند.

چگونه ماکرولیدها از ساخت پروتئین توسط باکتری جلوگیری می‌کنند در حالی که اولین پیوند پپتیدی را مسدود نمی‌کنند؟

آنها در تونلی قرار می‌گیرند که پروتئین در حال رشد از ریبوزوم خارج می‌شود، بنابراین هنگامی که زنجیره چند باقیمانده طویل شد، به داروی متصل شده برخورد می‌کند و طویل شدن متوقف می‌شود و تولید پروتئین کامل متوقف می‌گردد.