داروهای ضد میکروبی و مکانیسم‌های عمل

داروهای ضد میکروبی عواملی هستند که میکروارگانیسم‌ها را از بین می‌برند یا رشد آن‌ها را مهار می‌کنند. این دسته بر اساس فرآیند باکتریایی که هر عامل هدف قرار می‌دهد، سازماندهی می‌شود: سنتز دیواره سلولی، سنتز پروتئین، سنتز اسید نوکلئیک، یا متابولیسم فولات. سمیت انتخابی آن‌ها — آسیب رساندن به پاتوژن در حالی که میزبان را حفظ می‌کند — اصل اساسی این دسته است، و افزایش مقاومت چالش اصلی مدرن آن محسوب می‌شود.

Definition

داروهای ضد میکروبی (ضد عفونت) عواملی هستند که به طور انتخابی میکروارگانیسم‌ها را با تأثیر بر اهدافی که برای پاتوژن ضروری هستند اما در میزبان وجود ندارند یا به اندازه کافی متفاوت هستند، مهار یا از بین می‌برند، و بر اساس مکانیسم عمل خود طبقه‌بندی می‌شوند — مهار سنتز دیواره سلولی، سنتز پروتئین، سنتز اسید نوکلئیک، یا متابولیسم فولات.

Scope

این موضوع دسته‌های مکانیکی اصلی عوامل ضد باکتری، اهداف مولکولی که آن‌ها را متمایز می‌کند، مفهوم سمیت انتخابی، و مکانیسم‌های اصلی مقاومت باکتری‌ها را پوشش می‌دهد. این مطلب داروهای ضد میکروبی را به عنوان یک دسته فارماکولوژیک در چارچوب دسته‌های اصلی دارویی بررسی می‌کند؛ این یک مرجع و مطلب آموزشی است، نه یک پروتکل تجویز یا مدیریت، و شامل هیچ راهنمایی دوز مصرفی نیست.

Core questions

• چگونه سمیت انتخابی به یک ضد میکروب اجازه می‌دهد تا به پاتوژن آسیب برساند در حالی که میزبان را حفظ می‌کند؟
• اهداف مولکولی اصلی که دسته‌های اصلی ضد باکتری را تعریف می‌کنند، کدامند؟
• عملکرد باکتری‌کش و باکتری‌مهارکننده از نظر مکانیکی چه تفاوتی دارند؟
• باکتری‌ها از طریق چه مکانیسم‌های مولکولی مقاومت به هر دسته را کسب و گسترش می‌دهند؟

Key concepts

• سمیت انتخابی
• مهارکننده‌های سنتز دیواره سلولی (بتا-لاکتام‌ها، گلیکوپپتیدها)
• مهارکننده‌های سنتز پروتئین (آمینوگلیکوزیدها، ماکرولیدها، تتراسایکلین‌ها)
• مهارکننده‌های سنتز اسید نوکلئیک (فلوروکینولون‌ها، ریفامایسین‌ها)
• مهارکننده‌های مسیر فولات (سولفونامیدها، تری‌متوپریم)
• عملکرد باکتری‌کش در مقابل باکتری‌مهارکننده
• مکانیسم‌های مقاومت ضد میکروبی
• طیف فعالیت

Key theories

سمیت انتخابی

ضد میکروب‌های مؤثر از تفاوت‌های بیوشیمیایی بین میکروب و میزبان — مانند دیواره سلولی باکتری، ریبوزوم 70S، یا DNA ژیراز باکتریایی — بهره‌برداری می‌کنند تا هدفی که برای پاتوژن ضروری است در سلول‌های انسانی وجود نداشته باشد یا به اندازه کافی متفاوت باشد، و به این ترتیب یک پنجره درمانی برای عامل ایجاد شود.

Mechanisms

دسته‌های ضد باکتری بر اساس فرآیند ضروری باکتریایی که مختل می‌کنند، تعریف می‌شوند. بتا-لاکتام‌ها و گلیکوپپتیدها سنتز دیواره سلولی پپتیدوگلیکان را مهار می‌کنند؛ آمینوگلیکوزیدها، تتراسایکلین‌ها و ماکرولیدها به ریبوزوم باکتری متصل می‌شوند تا سنتز پروتئین را مسدود کنند؛ فلوروکینولون‌ها DNA ژیراز و توپوایزومراز IV را مهار می‌کنند تا تکثیر DNA را مختل کنند، در حالی که ریفامایسین‌ها RNA پلیمراز باکتری را مهار می‌کنند؛ و سولفونامیدها همراه با تری‌متوپریم به طور متوالی سنتز فولات مورد نیاز برای تولید نوکلئوتید را مسدود می‌کنند. از آنجا که این اهداف برای باکتری ضروری هستند و در میزبان وجود ندارند یا متمایز هستند، این عوامل به سمیت انتخابی دست می‌یابند. مقاومت از طریق غیرفعال‌سازی آنزیمی دارو (به عنوان مثال بتا-لاکتامازها)، تغییر یا محافظت از محل هدف (مانند جهش‌های ژیراز)، کاهش جذب، و خروج فعال ایجاد می‌شود، و این مکانیسم‌ها می‌توانند از طریق عناصر ژنتیکی متحرک گسترش یابند.

Clinical relevance

دانستن مکانیسم یک دسته ضد میکروبی، طیف اثر آن، عوارض جانبی مشخص آن، و مکانیسم‌های مقاومتی که باید بر آن‌ها غلبه کند را پیش‌بینی می‌کند، که اساس ارزیابی شواهد و آموزش مدیریت ضد میکروبی است. این مدخل نحوه عملکرد عوامل و چگونگی ظهور مقاومت را به عنوان یک چارچوب مرجع توصیف می‌کند؛ این مطلب انتخاب رژیم درمانی، دوز مصرفی، یا مشاوره درمانی فردی را ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

مقاومت ضد میکروبی یک نگرانی عمده بهداشت عمومی جهانی است که توسط فشار انتخابی ناشی از استفاده از ضد میکروب‌ها در پزشکی انسانی، کشاورزی و محیط زیست هدایت می‌شود؛ مقاومت می‌تواند به سرعت از طریق انتقال ژن افقی گسترش یابد، و نظارت بر مکانیسم‌های مقاومت برای کنترل گسترش آن حیاتی است.

Evidence & guidelines

طبقه‌بندی مکانیکی ضد میکروب‌ها در متون استاندارد فارماکولوژی کدگذاری شده است، در حالی که مکانیسم‌های مقاومت و عوامل محرک آن‌ها در بررسی‌هایی مانند بلر و همکاران (2015) و هولمز و همکاران (2016) جمع‌بندی شده‌اند. استفاده بالینی توسط دستورالعمل‌های خاص عفونت و برنامه‌های مدیریت که خارج از این مدخل مرجع هستند، اداره می‌شود.

History

دوران مدرن ضد میکروبی با سولفونامیدها در دهه 1930 و معرفی بالینی پنی‌سیلین در دهه 1940 آغاز شد، و پس از آن کشف استرپتومایسین و آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف که دسته‌های مکانیکی اصلی را پایه‌گذاری کردند. تقریباً از همان ابتدا، ظهور مقاومت همراه با استفاده بالینی بود، و تجزیه و تحلیل مولکولی مکانیسم‌های مقاومت از آن زمان به یک موضوع اصلی در این زمینه تبدیل شده است.

Debates

بهترین راه برای کند کردن گسترش مقاومت ضد میکروبی

مقاومت توسط فشار انتخابی در سراسر استفاده انسانی، کشاورزی و محیط زیست هدایت می‌شود، و بحث‌های جاری در مورد چگونگی تعادل بین مدیریت، نظارت و توسعه داروهای جدید برای حفظ اثربخشی دسته‌های موجود وجود دارد.

Key figures

• Alexander Fleming
• Gerhard Domagk
• Selman Waksman
• Laura Piddock

Seminal works

• blair-2015
• holmes-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

تفاوت بین آنتی‌بیوتیک‌های باکتری‌کش و باکتری‌مهارکننده چیست؟

عوامل باکتری‌کش مستقیماً باکتری‌ها را از بین می‌برند، در حالی که عوامل باکتری‌مهارکننده رشد آن‌ها را مهار می‌کنند و برای پاکسازی عفونت به دفاع میزبان متکی هستند؛ این تمایز به هدف و غلظت حاصل شده بستگی دارد، و اهمیت بالینی آن بسته به شرایط متفاوت است.

چرا باکتری‌ها به آنتی‌بیوتیک‌ها مقاوم می‌شوند؟

مقاومت از طریق مکانیسم‌هایی مانند غیرفعال‌سازی آنزیمی دارو، تغییر یا محافظت از هدف دارو، کاهش جذب، و خروج فعال ایجاد می‌شود؛ این ویژگی‌ها می‌توانند توسط استفاده از ضد میکروب‌ها انتخاب شوند و بین باکتری‌ها از طریق عناصر ژنتیکی متحرک گسترش یابند.