آمینوگلیکوزیدها

آمینوگلیکوزیدها دسته‌ای از آنتی‌بیوتیک‌های باکتری‌کش هستند که استرپتومایسین و جنتامایسین نمونه‌های بارز آن محسوب می‌شوند. این داروها به زیرواحد 30S ریبوزوم متصل شده و دقت ترجمه را مختل می‌کنند. آن‌ها به‌ویژه علیه باکتری‌های گرم منفی هوازی فعال هستند و هم به دلیل قدرت بالا و هم به دلیل سمیت‌های مشخص کلیوی و گوش داخلی خود شناخته شده‌اند.

Definition

آمینوگلیکوزیدها آنتی‌بیوتیک‌های آمینوسیکلیتول هستند که معمولاً از آمینوشکرها متصل به یک حلقه آمینوسیکلیتول تشکیل شده‌اند. این داروها به RNA ریبوزومی 16S زیرواحد 30S متصل شده و دقت رمزگشایی آمینواسیل-tRNA را مختل می‌کنند و عمدتاً علیه ارگانیسم‌های گرم منفی هوازی اثر باکتری‌کشی ایجاد می‌کنند.

Scope

این موضوع به شیمی، هدف ریبوزومی، مکانیسم اثر باکتری‌کشی، اساس انتخاب‌پذیری و مکانیسم‌های اصلی مقاومت دسته آمینوگلیکوزیدها می‌پردازد. این یک مدخل مرجع فارماکولوژیک است؛ سمیت‌های مشخص به صورت مکانیکی توصیف می‌شوند تا به عنوان راهنمای پایش یا دوز مصرفی.

Core questions

• آمینوگلیکوزیدها چگونه به زیرواحد 30S متصل شده و دقت ترجمه را مختل می‌کنند؟
• چرا آمینوگلیکوزیدها باکتری‌کش هستند و نه صرفاً باکتریواستاتیک؟
• چه چیزی فعالیت محدود آن‌ها را در شرایط بی‌هوازی توضیح می‌دهد؟
• باکتری‌ها از چه مکانیسم‌هایی در برابر آمینوگلیکوزیدها مقاوم می‌شوند؟

Key concepts

• اتصال به جایگاه A (جایگاه رمزگشایی) 16S rRNA
• از دست دادن دقت ترجمه و رمزگذاری اشتباه
• اثر باکتری‌کشی وابسته به غلظت
• جذب وابسته به اکسیژن
• آنزیم‌های تغییردهنده آمینوگلیکوزید (استیل‌ترانسفرازها، فسفوترانسفرازها، نوکلئوتیدیل‌ترانسفرازها)
• مقاومت متیل‌ترانسفراز 16S rRNA
• نفروتوکسیسیته و اتوتوکسیسیته

Mechanisms

آمینوگلیکوزیدها به جایگاه رمزگشایی (A) RNA ریبوزومی 16S در زیرواحد 30S متصل می‌شوند. مطالعات ساختاری و بیوشیمیایی این اتصال را در یک حلقه داخلی حفاظت‌شده از هلیکس 44 مشخص کرده‌اند، جایی که دارو کنفورماسیونی از rRNA را تثبیت می‌کند که ریبوزوم معمولاً تنها زمانی که یک جفت کدون-آنتی‌کدون صحیح وجود دارد، آن را اتخاذ می‌کند. بدین ترتیب، ریبوزوم به اشتباه آمینواسیل-tRNAهای تقریباً مشابه را می‌پذیرد، که دقت رمزگشایی را کاهش داده و پروتئین‌های ناهنجار تولید می‌کند؛ این از دست دادن دقت، همراه با تأثیرات بر یکپارچگی غشاء ناشی از محصولات اشتباه ترجمه شده، اساس عمل باکتری‌کشی را تشکیل می‌دهد که آمینوگلیکوزیدها را از بسیاری دیگر از داروهای هدف‌گیرنده ریبوزوم متمایز می‌کند. ورود آن‌ها به سلول نیازمند یک مرحله انتقال وابسته به اکسیژن است که به توضیح فعالیت ضعیف آن‌ها علیه بی‌هوازی‌ها کمک می‌کند. مقاومت عمدتاً از طریق تغییر آنزیمی دارو توسط استیل‌ترانسفرازها، فسفوترانسفرازها و نوکلئوتیدیل‌ترانسفرازها، و از طریق متیلاسیون جایگاه هدف 16S rRNA ایجاد می‌شود.

Clinical relevance

آمینوگلیکوزیدها گزینه مهمی در برابر عفونت‌های جدی گرم منفی هوازی هستند و مکانیسم عمل آن‌ها فعالیت باکتری‌کشی و وابسته به غلظت آن‌ها، و همچنین پتانسیل نفروتوکسیک و اتوتوکسیک مشخص آن‌ها را توضیح می‌دهد. این مدخل اساس فارماکولوژیک این دسته را برای مرجع ارائه می‌دهد و توصیه‌هایی در مورد دوز، پایش یا درمان فردی ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

مکانیسم و مقاومت در سطح کلاس در بررسی‌های جامع و متون استاندارد فارماکولوژی خلاصه شده‌اند، در حالی که اساس مولکولی اتصال به جایگاه A توسط مطالعات فوت‌پرینتینگ و ساختارهای بلوری زیرواحد 30S در کمپلکس با آمینوگلیکوزیدها اثبات شده است.

History

استرپتومایسین، که در سال 1943 از Streptomyces griseus جداسازی شد، اولین آمینوگلیکوزید و اولین آنتی‌بیوتیک مؤثر علیه سل بود و کشف آن این دسته را آغاز کرد. اعضای بعدی مانند کانامایسین، جنتامایسین، توبرامایسین و آمیکاسین طیف اثر را گسترش داده و برخی مقاومت‌ها را برطرف کردند. تعامل مولکولی آمینوگلیکوزیدها با 16S rRNA در اواخر دهه 1980 با فوت‌پرینتینگ شیمیایی نقشه‌برداری شد و سپس حدود سال 2000 مستقیماً در ساختارهای بلوری ریبوزومی مشاهده گردید.

Key figures

• Selman A. Waksman
• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan

Seminal works

• moazed-noller-1987
• carter-2000
• vakulenko-2003

Frequently asked questions

چرا آمینوگلیکوزیدها باکتری‌کش هستند در حالی که بسیاری از آنتی‌بیوتیک‌های هدف‌گیرنده ریبوزوم فقط باکتریواستاتیک هستند؟

آمینوگلیکوزیدها به جای صرفاً متوقف کردن ریبوزوم، دقت ترجمه را مختل می‌کنند به طوری که سلول پروتئین‌های اشتباه ترجمه شده تولید می‌کند؛ این محصولات معیوب، از جمله پروتئین‌های غشایی با تاخوردگی نادرست، به مرگ سلولی کمک می‌کنند و به این دسته اثری باکتری‌کش می‌دهند تا صرفاً متوقف‌کننده رشد.

چرا آمینوگلیکوزیدها علیه باکتری‌های بی‌هوازی ضعیف عمل می‌کنند؟

جذب آن‌ها به داخل سلول باکتریایی به یک فرآیند انتقال نیازمند اکسیژن وابسته است، بنابراین در شرایط بی‌هوازی، مقدار بسیار کمی از دارو به ریبوزوم می‌رسد تا عمل کند، که یکی از دلایلی است که این دسته عمدتاً برای ارگانیسم‌های گرم منفی هوازی استفاده می‌شود.