اگزازولیدینون‌ها

اگزازولیدینون‌ها، دسته‌ای از آنتی‌بیوتیک‌ها که لاینزولید و تدیازولید نمونه‌های آن هستند، آنتی‌بیوتیک‌های کاملاً سنتزی هستند که به زیرواحد 50S ریبوزوم متصل شده و در تشکیل کمپلکس آغازین اختلال ایجاد می‌کنند و سنتز پروتئین را در مراحل اولیه آن متوقف می‌سازند. این داروها عمدتاً علیه باکتری‌های گرم مثبت، از جمله ارگانیسم‌های مقاوم مانند MRSA و انتروکوک‌های مقاوم به وانکومایسین، فعال هستند.

Definition

اگزازولیدینون‌ها آنتی‌بیوتیک‌های سنتزی هستند که به زیرواحد 50S در مرکز پپتیدیل ترانسفراز، در سمت جایگاه A، متصل شده و از تجمع مؤثر کمپلکس آغازین عملکردی جلوگیری می‌کنند، در نتیجه سنتز پروتئین باکتریایی را عمدتاً علیه ارگانیسم‌های گرم مثبت مهار می‌کنند.

Scope

این مبحث منشأ سنتزی این دسته، محل اتصال ریبوزومی در مرکز پپتیدیل ترانسفراز، مکانیسم غیرمعمول مرحله اولیه، طیف گرم مثبت، و اساس انتخاب‌پذیری و مقاومت را پوشش می‌دهد. این یک مرجع فارماکولوژیک است و راهنمایی برای تجویز یا دوز ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• اگزازولیدینون‌ها در کدام مرحله از ترجمه عمل می‌کنند و چگونه این با سایر داروهای متصل شونده به 50S متفاوت است؟
• در کدام قسمت از زیرواحد 50S متصل می‌شوند؟
• چرا طیف اگزازولیدینون‌ها اساساً گرم مثبت است؟
• اهمیت یک دسته کاملاً سنتزی بدون مقاومت متقاطع طبیعی چیست؟

Key concepts

• دسته آنتی‌بیوتیکی کاملاً سنتزی
• اتصال به 50S در جایگاه A مرکز پپتیدیل ترانسفراز
• مهار تشکیل کمپلکس آغازین
• طیف گرم مثبت (شامل MRSA، VRE)
• عدم وجود مقاومت متقاطع از پیش موجود در زمان معرفی
• جهش 23S rRNA و مقاومت با واسطه cfr

Mechanisms

اگزازولیدینون‌ها به زیرواحد بزرگ (50S) ریبوزوم در مرکز پپتیدیل ترانسفراز، در سمت جایگاه A، در همان ناحیه عملکردی که توسط چندین داروی دیگر فعال بر 50S هدف قرار می‌گیرد، متصل می‌شوند. آنها به جای مسدود کردن طویل شدن یک زنجیره از پیش آغاز شده، در تشکیل یک کمپلکس آغازین مؤثر اختلال ایجاد می‌کنند و در نقطه‌ای غیرمعمول اولیه در ترجمه عمل می‌کنند؛ این مکانیسم متمایز یکی از دلایلی است که این دسته هنگام معرفی، مقاومت متقاطع با آنتی‌بیوتیک‌های قبلی نشان نداد. این داروها کاملاً سنتزی هستند، بنابراین برخلاف اکثر دسته‌های آنتی‌بیوتیکی، از محصولات طبیعی مشتق نشده‌اند و باکتری‌ها قبلاً در معرض ترکیبات مرتبط قرار نگرفته بودند. مقاومت، در صورت بروز، شامل جهش‌هایی در RNA ریبوزومی 23S در محل اتصال و کسب ژن cfr است که محصول آن rRNA را متیله کرده و اتصال دارو را کاهش می‌دهد.

Clinical relevance

اگزازولیدینون‌ها گزینه‌ای را برای عفونت‌های جدی گرم مثبت، از جمله استافیلوکوک اورئوس مقاوم به متی‌سیلین و انتروکوک‌های مقاوم به وانکومایسین، فراهم می‌کنند و مکانیسم متمایز مرحله اولیه و منشأ سنتزی آنها عدم وجود مقاومت متقاطع از پیش موجود را در زمان معرفی توضیح می‌دهد. این مدخل اساس فارماکولوژیک این دسته را برای مرجع توصیف می‌کند و راهنمایی برای انتخاب دارو، دوز یا پایش نیست.

Evidence & guidelines

طیف ضد باکتریایی و مکانیسم لاینزولید نمونه در بررسی‌های مکانیکی آزمایشگاهی (in vitro) خلاصه شده است، و محل اتصال در مرکز پپتیدیل ترانسفراز با ساختارهای بلوری کمپلکس‌های 50S-آنتی‌بیوتیک سازگار است؛ فارماکولوژی این دسته در مراجع استاندارد گردآوری شده است.

History

ساختار اگزازولیدینون برای اولین بار در اواخر دهه 1980 به عنوان یک ضد باکتری مورد بررسی قرار گرفت و لاینزولید در حدود سال 2000 به عنوان اولین عضو این دسته برای استفاده بالینی تأیید شد، که اولین دسته آنتی‌بیوتیکی واقعاً جدید در دهه‌ها بود. از آنجایی که این عوامل سنتزی هستند و در مرحله اولیه غیرمعمولی از ترجمه عمل می‌کنند، بدون مقاومت متقاطع از پیش موجود وارد عمل شدند، اگرچه جهش‌های محل هدف و متیل‌ترانسفراز cfr قابل انتقال بعداً پدیدار شدند. یک عامل نسل دوم، تدیازولید، به دنبال آن معرفی شد.

Key figures

• David M. Livermore
• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin

Seminal works

• livermore-2003
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

چرا اگزازولیدینون‌ها هنگام معرفی، مقاومت متقاطع با آنتی‌بیوتیک‌های قدیمی‌تر نداشتند؟

آنها یک دسته کاملاً سنتزی با حالت اتصال متمایز هستند و در مرحله اولیه و آغازین ترجمه عمل می‌کنند، نه در مراحل طویل شدن که توسط اکثر آنتی‌بیوتیک‌های ریبوزومی دیگر هدف قرار می‌گیرند، بنابراین مکانیسم‌های مقاومتی که توسط داروهای قبلی انتخاب شده بودند، باکتری‌ها را در برابر آنها محافظت نمی‌کردند.

چرا اگزازولیدینون‌ها عمدتاً برای عفونت‌های گرم مثبت استفاده می‌شوند؟

فعالیت ضد باکتریایی آنها عمدتاً علیه ارگانیسم‌های گرم مثبت، از جمله سویه‌های مقاوم مانند MRSA و انتروکوک‌های مقاوم به وانکومایسین متمرکز است، که این امر جایگاه اصلی استفاده از این دسته را تعریف می‌کند.