فارماکوژنومیک در جمعیت‌های کودکان

فارماکوژنومیک در جمعیت‌های کودکان به این موضوع می‌پردازد که چگونه تغییرات ارثی در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو، ناقل‌ها و اهداف دارویی در بستر متغیر رشد دوران کودکی خود را نشان می‌دهد. از نوزادی تا نوجوانی، فعالیت آنزیم‌هایی مانند خانواده سیتوکروم P450 و آنزیم‌های کونژوگه از مسیرهای بلوغ پیروی می‌کند، بنابراین فنوتیپ پاسخ دارویی تولید شده توسط یک ژنوتیپ معین ثابت نیست، بلکه با رشد کودک تغییر می‌کند. این حوزه به مطالعه این تعامل بین ژنوتیپ و تکوین می‌پردازد.

Definition

فارماکوژنومیک در جمعیت‌های کودکان مطالعه چگونگی تعامل عوامل تعیین‌کننده ارثی پاسخ به دارو با تغییرات تکوینی در بیان و فعالیت آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو، ناقل‌ها و اهداف در طول دوران نوزادی، کودکی و نوجوانی برای شکل‌دهی به مواجهه و اثر دارو است.

Scope

این مدخل تنظیم تکوینی (تکاملی) مسیرهای مدیریت دارو، عدم تطابق ناشی از آن بین ژنوتیپ و فنوتیپ مشاهده شده در سنین مختلف، و روابط اصلی ژن-دارو در کودکان که توسط دستورالعمل‌های اجرایی مورد توجه قرار گرفته‌اند، از جمله تی‌وپورین‌ها در لوسمی دوران کودکی را پوشش می‌دهد. این موضوع فارماکوژنومیک کودکان را به عنوان یک مبحث روش‌شناختی و مفهومی بررسی می‌کند، نه به عنوان راهنمای بالینی یا دوزینگ.

Core questions

• چگونه بلوغ آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو، فنوتیپ پیش‌بینی شده توسط ژنوتیپ کودک را تغییر می‌دهد؟
• در کدام مراحل تکوینی، ژنوتیپ به عامل تعیین‌کننده غالب پاسخ به دارو تبدیل می‌شود؟
• کدام جفت‌های ژن-دارو در کودکان شواهد کافی برای راهنمایی تفسیر دارند و کدام‌ها از بزرگسالان استخراج شده‌اند؟
• چگونه تکوین، ترجمه ژنوتیپ به فنوتیپ را که در بزرگسالان پایدارتر است، پیچیده می‌کند؟

Key concepts

• فارماکولوژی تکوینی
• تکوین آنزیم‌های سیتوکروم P450
• عدم تطابق ژنوتیپ-فنوتیپ در اوایل زندگی
• فارماکوکینتیک بلوغی
• TPMT و NUDT15 در پاسخ به تی‌اوپورین
• استخراج از شواهد بزرگسالان

Mechanisms

دفع دارو در کودکان توسط تغییرات وابسته به سن در ترکیب بدن، عملکرد اندام‌ها، و به ویژه بیان آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو و ناقل‌ها شکل می‌گیرد. بسیاری از آنزیم‌های سیتوکروم P450 و آنزیم‌های فاز II در بدو تولد کم یا غایب هستند و طی ماه‌ها تا سال‌ها به سمت فعالیت بزرگسالان افزایش می‌یابند یا به طور موقت از آن فراتر می‌روند؛ برخی مسیرها در دوران نوزادی تغییرات متمایزی در بیان نشان می‌دهند. بنابراین، یک واریانت فارماکوژنومیک در برابر این خط پایه تکوینی خوانده می‌شود: یک آلل با عملکرد کاهش‌یافته ممکن است زمانی که آنزیم مربوطه هنوز بیان نشده است، اهمیت کمی داشته باشد و پس از بلوغ آن، اهمیت بیشتری پیدا کند. در مواردی که فعالیت یک آنزیم عمدتاً از نظر ژنتیکی تعیین شده و از نظر تکوینی پایدار است، مانند تی‌اوپورین S-متیل‌ترانسفراز، تفسیر مبتنی بر ژنوتیپ به طور مستقیم‌تری از بزرگسالان به کودکان قابل انتقال است، به همین دلیل فارماکوژنتیک تی‌اوپورین یک نمونه خوب توسعه‌یافته در کودکان است.

Clinical relevance

این موضوع به پزشکان و کارآموزان کمک می‌کند تا درک کنند چرا نتایج فارماکوژنومیک کودکان همراه با مرحله تکوینی کودک تفسیر می‌شود و چرا شواهد ژن-داروی بزرگسالان همیشه نمی‌توانند بدون تغییر در کودکان به کار روند. این یک مرجع آموزشی است: توضیح می‌دهد که چگونه شواهد پاسخ دارویی کودکان تولید و استدلال می‌شود و مبنایی برای دوزینگ فردی یا تصمیمات درمانی نیست.

Epidemiology

فراوانی آلل‌های فارماکوژن در کودکان منعکس‌کننده فراوانی آنها در جمعیت‌های منبعشان است، اما تظاهر بالینی یک واریانت به مرحله تکوینی بستگی دارد؛ شواهد فارماکوژنومیک کودکان در چند حوزه درمانی متمرکز شده است، که لوسمی لنفوبلاستیک حاد دوران کودکی و درمان با تی‌اوپورین از جمله پرمطالعه‌ترین آنها هستند.

Evidence & guidelines

راهنمایی‌های اجرایی برای برخی جفت‌های ژن-دارو با داده‌های کودکان، به ویژه دوزینگ تی‌اوپورین در رابطه با ژنوتیپ TPMT و NUDT15، اطلاع‌رسانی می‌شود، در حالی که برای بسیاری از داروهای دیگر، توصیه‌های کودکان از مطالعات بزرگسالان استخراج می‌شود زیرا کارآزمایی‌های فارماکوژنومیک اختصاصی کودکان محدود است. PharmGKB و کنسرسیوم‌های اجرایی شواهد زیربنایی را مدیریت می‌کنند.

History

درمان دارویی کودکان برای مدت طولانی بر اساس مقیاس‌بندی وزن بدن دوزهای بزرگسالان توصیف می‌شد، اما فارماکولوژی تکوینی نشان داد که بلوغ مسیرهای مدیریت دارو غیرخطی و مسیر-خاص است. با مشخص شدن تغییرات فارماکوژنومیک ژرم‌لاین، این حوزه تشخیص داد که ژنوتیپ و تکوین به طور مشترک پاسخ در کودکان را تعیین می‌کنند، و فارماکوژنتیک تی‌اوپورین در لوسمی دوران کودکی به یک موفقیت ترجمه‌ای اولیه تبدیل شد.

Debates

آیا توصیه‌های فارماکوژنومیک بزرگسالان را می‌توان به کودکان تعمیم داد؟

از آنجا که بیان آنزیم با افزایش سن بالغ می‌شود، تأثیر یک واریانت بر پاسخ به دارو می‌تواند بین بزرگسالان و کودکان خردسال متفاوت باشد، بنابراین میزان کاربرد راهنمایی‌های ژن-داروی بزرگسالان در محدوده سنی کودکان نامشخص و وابسته به پایداری تکوینی مسیر مربوطه است.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

چرا ژنوتیپ پاسخ دارویی یک کودک می‌تواند فنوتیپ متفاوتی نسبت به همان ژنوتیپ در یک بزرگسال پیش‌بینی کند؟

زیرا بسیاری از آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو پس از تولد به تدریج بالغ می‌شوند، پیامد عملکردی یک واریانت به میزان بیان آنزیم مربوطه در مرحله تکوینی کودک بستگی دارد.

مهمترین مثال فارماکوژنومیک کودکان کدام است؟

درمان با تی‌اوپورین در لوسمی دوران کودکی، که در آن ژنوتیپ TPMT و NUDT15 با خطر سمیت مرتبط است، از جمله توسعه‌یافته‌ترین روابط ژن-دارو در کودکان در راهنمایی‌های اجرایی است.