فارماکوژنومیک در انکولوژی

فارماکوژنومیک در انکولوژی متمایز است زیرا دو ژنوم پاسخ دارویی را شکل می‌دهند: ژنوم ارثی (ژرم‌لاین) بیمار که نحوه متابولیسم داروهای ضدسرطان و تحمل آن‌ها توسط بافت‌های میزبان را کنترل می‌کند، و ژنوم اکتسابی (سوماتیک) تومور که بر عملکرد دارو بر هدف خود و بروز مقاومت تأثیر می‌گذارد. واریانت‌های ژرم‌لاین در آنزیم‌هایی مانند تیوپورین S-متیل‌ترانسفراز، NUDT15 و دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز با خطر سمیت شدید ناشی از شیمی‌درمانی‌های رایج مرتبط هستند، که این حوزه را به یکی از پرکاربردترین زمینه‌های فارماکوژنومیک تبدیل کرده است.

Definition

فارماکوژنومیک در انکولوژی مطالعه چگونگی تعیین مشترک اثربخشی، مقاومت و سمیت درمان ضدسرطان توسط واریانت‌های ژنتیکی ارثی (ژرم‌لاین) و اکتسابی تومور (سوماتیک) است.

Scope

این مدخل نقش دوگانه واریانت‌های ژرم‌لاین و سوماتیک در پاسخ دارویی سرطان، روابط اصلی ژن-دارو در ژرم‌لاین که بر سمیت شیمی‌درمانی تأثیر می‌گذارند (تیوپورین‌ها، فلوروپیریمیدین‌ها و فعال‌سازی تاموکسیفن)، و تمایز مفهومی بین پیش‌بینی سمیت میزبان و پیش‌بینی پاسخ تومور را پوشش می‌دهد. این موضوع فارماکوژنومیک انکولوژی را به عنوان یک مبحث مفهومی بررسی می‌کند و منبعی برای راهنمایی دوز یا درمان نیست.

Core questions

• واریانت‌های ژرم‌لاین و سوماتیک در پیش‌بینی پاسخ دارویی سرطان چه تفاوتی با یکدیگر دارند؟
• کدام واریانت‌های ژرم‌لاین با سمیت شدید شیمی‌درمانی مرتبط هستند و از طریق کدام آنزیم‌ها؟
• ژنوتیپ تومور چگونه اثربخشی و بروز مقاومت را شکل می‌دهد؟
• چرا انکولوژی از جمله پرکاربردترین زمینه‌های فارماکوژنومیک بالینی است؟

Key concepts

• واریانت ژرم‌لاین در مقابل سوماتیک
• TPMT و NUDT15 در سمیت تیوپورین
• DPYD در سمیت فلوروپیریمیدین
• CYP2D6 و فعال‌سازی تاموکسیفن
• سمیت میزبان در مقابل پاسخ تومور
• مقاومت دارویی اکتسابی

Mechanisms

پاسخ داروی ضدسرطان در انکولوژی توسط دو ژنوم که از طریق مسیرهای مختلف عمل می‌کنند، تعیین می‌شود. ژنوم ژرم‌لاین آنزیم‌هایی را کنترل می‌کند که داروهای سیتوتوکسیک و هدفمند را فعال، غیرفعال و حذف می‌کنند، بنابراین واریانت‌های ارثی با عملکرد کاهش‌یافته می‌توانند باعث تجمع سمی یک دارو یا متابولیت‌های فعال آن شوند: فعالیت پایین تیوپورین S-متیل‌ترانسفراز یا NUDT15 خطر سرکوب مغز استخوان ناشی از تیوپورین‌ها را افزایش می‌دهد، کاهش فعالیت دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز خطر سمیت شدید ناشی از فلوروپیریمیدین‌ها را افزایش می‌دهد، و فعالیت CYP2D6 تبدیل تاموکسیفن به متابولیت فعال آن را کنترل می‌کند. در مقابل، ژنوم سوماتیک تومور تعیین می‌کند که آیا هدف مولکولی دارو وجود دارد و فعال است و آیا تغییرات ایجادکننده مقاومت در طول درمان ایجاد می‌شوند یا خیر. بنابراین، پیش‌بینی سمیت میزبان عمدتاً به ژنوتیپینگ ژرم‌لاین متکی است، در حالی که پیش‌بینی اثربخشی و مقاومت اغلب به پروفایلینگ تومور (سوماتیک) بستگی دارد؛ هر دو لایه باید برای درک پاسخ در درمان سرطان در نظر گرفته شوند.

Clinical relevance

این موضوع به پزشکان و کارآموزان کمک می‌کند تا درک کنند چرا انکولوژی آزمایش ژرم‌لاین برای خطر سمیت را از پروفایلینگ تومور برای اثربخشی متمایز می‌کند، و چرا چندین جفت ژن-داروی ژرم‌لاین از جمله قابل‌اجراترین موارد در فارماکوژنومیک هستند. این یک منبع آموزشی-مرجع است که نحوه استدلال در مورد شواهد پاسخ دارویی سرطان را توضیح می‌دهد و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های فردی در مورد دوز یا درمان نیست.

Epidemiology

واریانت‌های فارماکوژن ژرم‌لاین مرتبط با سمیت شیمی‌درمانی در فرکانس‌های مختلفی در جمعیت‌های اجدادی متفاوت هستند، به همین دلیل دستورالعمل‌های مربوط به تیوپورین‌ها و فلوروپیریمیدین‌ها توزیع آلل‌های خاص جمعیت را در نظر می‌گیرند؛ تغییرات سوماتیک مرتبط با اثربخشی بر اساس نوع تومور و تومور فردی متفاوت است.

Evidence & guidelines

انکولوژی شامل چندین مورد از بهترین توصیه‌های فارماکوژنومیک بالینی پشتیبانی‌شده است: راهنمای اجرا به دوز تیوپورین در رابطه با ژنوتیپ TPMT و NUDT15، دوز فلوروپیریمیدین در رابطه با ژنوتیپ DPYD، و تأثیر CYP2D6 بر تاموکسیفن می‌پردازد. این موارد توسط PharmGKB گردآوری شده و توسط کنسرسیوم‌های اجرایی مانند CPIC ترجمه شده‌اند.

History

انکولوژی یک محیط اولیه و پربار برای فارماکوژنومیک بالینی بود زیرا داروهای سیتوتوکسیک دارای پنجره درمانی باریک و سمیت‌های شدید محدودکننده دوز هستند، بنابراین تفاوت‌های ارثی در متابولیسم آن‌ها پیامدهای بالینی قابل مشاهده‌ای داشت. شناسایی کمبود تیوپورین S-متیل‌ترانسفراز و سپس واریانت‌های NUDT15 و دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز، ژنوتیپ‌های خاص را به خطر سمیت مرتبط کرد، در حالی که ظهور پروفایلینگ ژنوم تومور، بعد سوماتیک را اضافه کرد که اکنون بخش زیادی از درمان‌های سرطان را تعریف می‌کند.

Debates

پیش‌بینی سمیت ژرم‌لاین در مقابل پیش‌بینی اثربخشی سوماتیک

فارماکوژنومیک سرطان دو کاربرد متمایز را در بر می‌گیرد — آزمایش ژرم‌لاین برای پیش‌بینی سمیت میزبان و پروفایلینگ تومور برای پیش‌بینی اثربخشی و مقاومت — و چگونگی ادغام مفهومی و عملی این موارد در مراقبت، یک بحث جاری است.

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

چرا فارماکوژنومیک انکولوژی شامل دو ژنوم است؟

ژنوم ارثی (ژرم‌لاین) بیمار تعیین می‌کند که داروهای ضدسرطان چگونه متابولیزه و تحمل می‌شوند، در حالی که ژنوم اکتسابی (سوماتیک) تومور تعیین می‌کند که آیا دارو مؤثر است و آیا مقاومت ایجاد می‌شود، بنابراین هر دو پاسخ را شکل می‌دهند.

کدام ژن‌های ژرم‌لاین با سمیت شیمی‌درمانی مرتبط هستند؟

واریانت‌های TPMT و NUDT15 با سمیت تیوپورین، DPYD با سمیت فلوروپیریمیدین، و فعالیت CYP2D6 بر فعال‌سازی تاموکسیفن تأثیر می‌گذارند، که این موارد را از جمله تثبیت‌شده‌ترین روابط ژن-داروی ژرم‌لاین در انکولوژی می‌سازد.