فارماکوژنومیک در جمعیت‌های سالمند

فارماکوژنومیک در جمعیت‌های سالمند به این می‌پردازد که چگونه تغییرات ارثی در پاسخ به دارو در بزرگسالان مسن‌تر، که فیزیولوژی، عملکرد اندام‌ها و داروهای همزمان آنها با بیماران جوان‌تر متفاوت است، بیان می‌شود. پیری تغییراتی در ترکیب بدن، پاکسازی کبدی و کلیوی، و حساسیت هدف ایجاد می‌کند، و بیماران مسن معمولاً چندین دارو را همزمان مصرف می‌کنند؛ این عوامل با واریانت‌های فارماکوژنومیک ژرم‌لاین تعامل دارند و می‌توانند رابطه ژنوتیپ به فنوتیپ را از طریق مکانیسم‌هایی مانند فنوکانورژن ناشی از دارو تغییر دهند.

Definition

فارماکوژنومیک در جمعیت‌های سالمند، مطالعه چگونگی تعامل عوامل تعیین‌کننده ارثی پاسخ به دارو با تغییرات فیزیولوژیکی مرتبط با سن، کاهش عملکرد اندام‌ها، و پلی‌فارماسی در بزرگسالان مسن‌تر برای شکل‌دهی به مواجهه با دارو، اثربخشی، و خطر عوارض جانبی است.

Scope

این مدخل تغییرات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک مرتبط با سن، تعامل این تغییرات با فارماکوژن‌های ژرم‌لاین، و نقش پلی‌فارماسی و فنوکانورژن در بزرگسالان مسن‌تر را پوشش می‌دهد. این موضوع فارماکوژنومیک سالمندی را به عنوان یک مبحث مفهومی در فارماکوژنومیک جمعیت‌های خاص در نظر می‌گیرد و منبعی برای راهنمایی دوز یا درمان نیست.

Core questions

• چگونه تغییرات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک مرتبط با سن، اثر واریانت‌های فارماکوژنومیک را تغییر می‌دهند؟
• چگونه پلی‌فارماسی در بزرگسالان مسن‌تر، فنوتیپ پیش‌بینی شده توسط ژنوتیپ را از طریق فنوکانورژن تغییر می‌دهد؟
• چه زمانی فیزیولوژی پیری، به جای ژنوتیپ، بر فنوتیپ پاسخ به دارو غالب می‌شود؟
• شواهد فارماکوژنومیک به دست آمده از بزرگسالان جوان‌تر تا چه حد برای بیماران مسن‌تر کاربرد دارد؟

Key concepts

• تغییر فارماکوکینتیک مرتبط با سن
• تغییر فارماکودینامیک مرتبط با سن
• پلی‌فارماسی
• فنوکانورژن
• کاهش پاکسازی کبدی و کلیوی
• عدم تطابق ژنوتیپ-فنوتیپ در پیری

Mechanisms

نحوه مدیریت دارو با افزایش سن از طریق کاهش توده بدون چربی بدن و آب کل بدن، تغییر اتصال پروتئین، کاهش جریان خون کبدی و ظرفیت متابولیک، و کاهش فیلتراسیون گلومرولی تغییر می‌کند، که همه اینها تمایل به افزایش مواجهه با بسیاری از داروها و متابولیت‌های فعال آنها دارند. حساسیت فارماکودینامیک به برخی عوامل نیز تغییر می‌کند. در این زمینه، یک واریانت فارماکوژنومیک ژرم‌لاین همچنان بر فعالیت آنزیم یا ناقل تأثیر می‌گذارد، اما اثر مشاهده شده آن بر روی کاهش مرتبط با سن قرار می‌گیرد. یک مکانیسم اصلی در بزرگسالان مسن‌تر، فنوکانورژن است، که در آن مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های همزمان مصرف شده، یک متابولیزه‌کننده ژنتیکی طبیعی (گسترده) را به یک متابولیزه‌کننده ضعیف یا فوق‌سریع تبدیل می‌کنند؛ از آنجا که پلی‌فارماسی با افزایش سن شایع است، شکاف بین ژنوتیپ پیش‌بینی شده و فنوتیپ مشاهده شده می‌تواند گسترش یابد. بنابراین، تفسیر یک نتیجه فارماکوژنومیک سالمندی مستلزم در نظر گرفتن هم ظرفیت ارثی و هم زمینه فیزیولوژیکی و تداخل دارویی فعلی است.

Clinical relevance

این موضوع به پزشکان و کارآموزان کمک می‌کند تا درک کنند چرا اطلاعات فارماکوژنومیک در بزرگسالان مسن‌تر همراه با فیزیولوژی مرتبط با سن، عملکرد اندام‌ها و لیست کامل داروهای بیمار تفسیر می‌شود. این یک منبع آموزشی-مرجع است که چگونگی استدلال در مورد شواهد پاسخ به دارو در پیری را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های فردی دوز یا درمان نیست.

Epidemiology

بزرگسالان مسن‌تر همان توزیع واریانت‌های فارماکوژن را مانند جمعیت عمومی که از آن آمده‌اند، دارند، اما بار نامتناسبی از چندبیماری و پلی‌فارماسی را تحمل می‌کنند، که فرصت را برای تداخلات دارویی و فنوکانورژن برای تغییر اثر ظاهری یک ژنوتیپ افزایش می‌دهد.

Evidence & guidelines

منابع پیاده‌سازی فارماکوژنومیک مانند PharmGKB و دستورالعمل‌های کنسرسیوم در تمام محدوده سنی بزرگسالان اعمال می‌شوند، اما شواهد اختصاصی در بیماران بسیار مسن و ناتوان نسبتاً محدود است، بنابراین توصیه‌ها در این گروه اغلب با توجه به تغییرات فیزیولوژیکی همزمان و پلی‌فارماسی برون‌یابی و تفسیر می‌شوند.

History

فارماکولوژی بالینی سالمندی ثابت کرد که پیری تغییرات قابل پیش‌بینی اما ناهمگونی در دفع و پاسخ به دارو ایجاد می‌کند، که انگیزه دوزینگ محتاطانه در بزرگسالان مسن‌تر را فراهم آورد. با بلوغ فارماکوژنومیک، توجه به چگونگی تعامل تغییرات ارثی با این تغییرات مرتبط با سن و با پلی‌فارماسی مشخصه اواخر زندگی معطوف شد، که منجر به تمرکز متمایز بر فارماکوژنومیک در پیری گردید.

Debates

ژنوتیپ در مقابل فنوکانورژن به عنوان عامل اصلی پاسخ به دارو در بزرگسالان مسن‌تر

از آنجا که پلی‌فارماسی در بیماران مسن شایع است، فنوتیپ پاسخ به داروی اندازه‌گیری شده یک فرد ممکن است به همان اندازه که ژنوتیپ ژرم‌لاین را منعکس می‌کند، فنوکانورژن ناشی از دارو را نیز نشان دهد، و وزن نسبی این عوامل در راهنمایی تفسیر مورد بحث است.

Key figures

• Arduino Mangoni
• Stephen Jackson
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• mangoni-2003
• wang-2011
• evans-2003

Frequently asked questions

آیا پیری معنای یک نتیجه فارماکوژنومیک را تغییر می‌دهد؟

پیری ژنوتیپ را تغییر نمی‌دهد، اما کاهش عملکرد اندام‌ها و حساسیت فارماکودینامیک مرتبط با سن می‌تواند نحوه ترجمه ژنوتیپ به مواجهه و اثر دارو را تغییر دهد، بنابراین نتایج در زمینه فیزیولوژیکی بیمار مسن‌تر تفسیر می‌شوند.

فنوکانورژن چیست و چرا در بزرگسالان مسن‌تر اهمیت دارد؟

فنوکانورژن زمانی است که داروهای همزمان مصرف شده باعث می‌شوند یک متابولیزه‌کننده ژنتیکی طبیعی مانند یک متابولیزه‌کننده ضعیف یا فوق‌سریع عمل کند؛ این موضوع در بزرگسالان مسن‌تر اهمیت دارد زیرا پلی‌فارماسی شایع است و می‌تواند باعث شود فنوتیپ مشاهده شده از ژنوتیپ پیش‌بینی شده منحرف شود.