تکوین، فعالسازی و محدودیت MHC سلولهای T
لنفوسیتهای T در تیموس تکوین مییابند، جایی که پیشسازها ژنهای گیرنده سلول T خود را بازآرایی میکنند و از یک فرآیند گزینش سخت عبور میکنند که اختصاصیتهای مفید را حفظ کرده و موارد خودواکنشی خطرناک را حذف میکند. سلولهای T بالغ آنتیژن را تنها به صورت پپتیدهای نمایشدادهشده توسط مولکولهای کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MHC) شناسایی میکنند — پدیده محدودیت MHC — و زمانی فعال میشوند که این شناسایی با سیگنالهای کمکتحریکی از سلولهای عرضهکننده آنتیژن همراه باشد.
Definition
تکوین سلول T عبارت است از تمایز تیموسی پیشسازهای لنفوئیدی به سلولهای T بالغ CD4 و CD8 از طریق بازآرایی و گزینش ژن گیرنده سلول T؛ محدودیت MHC الزامی است که گیرنده سلول T پپتید آنتیژنی متصل به مولکول MHC خودی را شناسایی کند؛ و فعالسازی فرآیندی است که طی آن شناسایی آنتیژن به علاوه کمکتحریک، یک سلول T خام را به تکثیر و تمایز وامیدارد.
Scope
این موضوع تکوین سلول T تیموسی، گزینش مثبت و منفی، اساس محدودیت MHC، و منطق سیگنالدهی فعالسازی سلول T، شامل نیاز به کمکتحریک را پوشش میدهد. این یک مدخل مرجع مکانیکی در ایمنی تطبیقی است و به تشخیص یا درمان نمیپردازد.
Core questions
- تیموس چگونه یک رپرتوار سلول T را شکل میدهد که هم مفید و هم خود-تحملکننده باشد؟
- چه چیزی گزینش مثبت را از گزینش منفی متمایز میکند؟
- چرا سلولهای T آنتیژن را تنها در بستر مولکولهای MHC شناسایی میکنند؟
- چه سیگنالهایی برای فعالسازی یک سلول T خام لازم است و چرا کمکتحریک ضروری است؟
Key concepts
- گزینش مثبت تیموسی
- گزینش منفی تیموسی (حذف کلونال)
- تیموسیتهای دو مثبت و تک مثبت
- تعهد رده CD4 و CD8
- محدودیت MHC کلاس I و کلاس II
- سیگنالدهی گیرنده سلول T
- کمکتحریک (سیگنال 2) و مدل دو سیگنالی
- تحمل مرکزی
Key theories
- محدودیت MHC
- شناسایی آنتیژن توسط سلول T به پپتید عرضهشده توسط مولکولهای MHC خودی محدود میشود، همانطور که توسط زینکرناگل و دوهرتی نشان داده شد، که توضیح میدهد چرا گیرنده سلول T پپتید و MHC را به طور مشترک شناسایی میکند.
Mechanisms
پیشسازهای مشتق از مغز استخوان وارد تیموس شده و ژنهای گیرنده سلول T را بازآرایی میکنند و تیموسیتهای دو مثبت را تولید میکنند که هم CD4 و هم CD8 را بیان میکنند. گزینش مثبت تیموسیتهایی را حفظ میکند که گیرندههای آنها MHC خودی را با میل ترکیبی مناسب متصل میکنند، محدودیت MHC را تضمین کرده و تعهد به رده CD4 (محدود به MHC کلاس II) یا CD8 (محدود به MHC کلاس I) را هدایت میکند؛ گزینش منفی تیموسیتهایی را حذف میکند که گیرندههای آنها پپتید-MHC خودی را بیش از حد قوی متصل میکنند و تحمل مرکزی را اعمال میکند [klein-2014]. سلولهای T خام بالغ گردش کرده و پپتید-MHC را بر روی سلولهای عرضهکننده آنتیژن از طریق گیرنده سلول T شناسایی میکنند؛ فعالسازی مؤثر نیاز به یک سیگنال دوم، کمکتحریکی (به عنوان مثال از طریق CD28) دارد، با سیتوکینها که سیگنال سومی را فراهم میکنند که تمایز را شکل میدهد. بدون کمکتحریک، شناسایی آنتیژن تمایل به تولید آنرژی به جای پاسخ کامل دارد [smith-garvin-2009][janeway-textbook].
Clinical relevance
این مکانیسمها زیربنای رد پیوند، نقصهای ایمنی سلول T، برخی بیماریهای خودایمنی، و منطق درمانهایی هستند که کمکتحریک یا سیگنالدهی سلول T را هدف قرار میدهند. محتوا برای مرجع مفهومی و آموزش ارائه شده است و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.
History
شناسایی اینکه سلولهای T آنتیژن را تنها همراه با MHC خودی میبینند، توسط زینکرناگل و دوهرتی در سال 1974 اثبات شد و با جایزه نوبل در سال 1996 به رسمیت شناخته شد. کارهای بعدی بر روی گزینش تیموسی چگونگی ساخت یک رپرتوار خود-محدود، خود-تحملکننده را توسط گزینش مثبت و منفی با هم روشن کرد، و مدل دو سیگنالی نیاز به کمکتحریک در فعالسازی سلول T را رسمی کرد [zinkernagel-doherty-1974][klein-2014].
Debates
- چه آستانه میل ترکیبی گزینش مثبت را از منفی جدا میکند؟
- نتیجه گزینش به قدرت و کیفیت سیگنالدهی گیرنده سلول T در طول تکوین تیموسی بستگی دارد، اما مرز کمی دقیق بین سیگنالهای گزینشکننده و حذفکننده همچنان یک حوزه تحقیقات فعال است.
Key figures
- Rolf Zinkernagel
- Peter Doherty
- Harald von Boehmer
- Kristin Hogquist
- Ludger Klein
Related topics
Seminal works
- zinkernagel-doherty-1974
- klein-2014
- smith-garvin-2009
Frequently asked questions
- محدودیت MHC به چه معناست؟
- به این معنی است که گیرنده یک سلول T یک پپتید خارجی را تنها زمانی شناسایی میکند که آن پپتید توسط مولکولهای MHC خود بدن نمایش داده شود، بنابراین گیرنده به طور مؤثر پپتید و MHC خودی را با هم شناسایی میکند.
- چرا فعالسازی سلول T به دو سیگنال نیاز دارد؟
- شناسایی پپتید-MHC اختصاصیت را فراهم میکند (سیگنال یک)، اما یک سیگنال کمکتحریکی (سیگنال دو) نیز برای فعالسازی کامل لازم است؛ شناسایی آنتیژن بدون کمکتحریک تمایل به غیرفعال کردن سلول T دارد که به جلوگیری از پاسخهای نامناسب به خود کمک میکند.