تحمل مرکزی و انتخاب تیموسی

تحمل مرکزی اولین ایست بازرسی است که از حمله سیستم ایمنی به بافت‌های خود بدن جلوگیری می‌کند. این تحمل در طول تکوین لنفوسیت‌ها، عمدتاً در تیموس برای سلول‌های T، ایجاد می‌شود؛ جایی که سلول‌های نابالغ در برابر خودآنتی‌ژن‌ها آزمایش می‌شوند: آنهایی که گیرنده‌هایشان به شدت به خود متصل می‌شوند، قبل از رسیدن به گردش خون حذف یا منحرف می‌شوند، به طوری که مجموعه‌ای که پدید می‌آید، عمدتاً خودتحمل‌کننده است.

Definition

تحمل مرکزی عبارت است از حذف یا انحراف عملکردی لنفوسیت‌های به شدت خودواکنش‌گر در طول تکوین آنها در اندام‌های لنفاوی اولیه، که به طور کلاسیک انتخاب منفی تیموسیت‌های خودواکنش‌گر در تیموس است.

Scope

این موضوع به چگونگی انتخاب مثبت و منفی سلول‌های T در حال تکوین در تیموس، چگونگی نمایش گسترده خودآنتی‌ژن در مدولای تیموس که زیربنای انتخاب منفی است، و چگونگی پیش‌زمینه‌سازی نقص در این فرآیند برای خودایمنی می‌پردازد. این مبحث بر انتخاب سلول T تیموسی به عنوان مدل متعارف تحمل مرکزی تمرکز دارد و موضوع را در سطح مکانیکی و مرجع، نه به عنوان مطالب بالینی، بررسی می‌کند.

Core questions

• چگونه تیموسیت‌های در حال تکوین در طول انتخاب مثبت و منفی در برابر پپتید-MHC خودی آزمایش می‌شوند؟
• چگونه مدولای تیموس طیف گسترده‌ای از خودآنتی‌ژن‌های محدود به بافت را نمایش می‌دهد؟
• نقش تنظیم‌کننده AIRE در بیان خودآنتی‌ژن نامحدود چیست؟
• نقص در تحمل مرکزی چگونه به بیماری خودایمنی کمک می‌کند؟

Key concepts

• انتخاب تیموسی
• انتخاب مثبت
• انتخاب منفی (حذف کلونال)
• شناسایی پپتید-MHC خودی
• سلول‌های اپیتلیال تیموسی مدولاری
• AIRE و آنتی‌ژن‌های محدود به بافت
• شکل‌دهی مجموعه

Key theories

انتخاب مثبت و منفی مجموعه سلول T

تیموسیت‌های در حال تکوین برای شناسایی مفید MHC خودی به طور مثبت انتخاب می‌شوند و در برابر خودواکنش‌گری قوی به طور منفی انتخاب می‌شوند، به طوری که آنچه پدید می‌آید، مجموعه‌ای است که قادر به دیدن پپتید خارجی بر روی MHC خودی است، در حالی که از کلون‌های آشکارا خودواکنش‌گر پاک شده است.

بیان خودآنتی‌ژن نامحدود (AIRE) در تیموس

سلول‌های اپیتلیال تیموسی مدولاری طیف وسیعی از خودآنتی‌ژن‌های محدود به بافت را تحت کنترل تنظیم‌کننده AIRE بیان می‌کنند و یک تصویر ایمونولوژیکی از خود را ارائه می‌دهند که به سلول‌های T در حال تکوین اجازه می‌دهد در برابر آنتی‌ژن‌هایی که به طور معمول فقط در اندام‌های محیطی با آنها روبرو می‌شوند، غربال شوند.

Mechanisms

تیموسیت‌ها گیرنده‌های سلول T خود را بازآرایی می‌کنند و سپس در تیموس آزمایش می‌شوند. در کورتکس، سلول‌هایی که گیرنده‌هایشان با میل ترکیبی کافی به پپتید-MHC خودی متصل می‌شوند، برای بقا به طور مثبت انتخاب می‌شوند؛ در مدولا، سلول‌هایی که به شدت به پپتید-MHC خودی متصل می‌شوند، سیگنال مرگ یا انحراف دریافت کرده و به طور منفی انتخاب می‌شوند. انتخاب منفی به نمایش گسترده خودآنتی‌ژن بستگی دارد: سلول‌های اپیتلیال تیموسی مدولاری، که توسط تنظیم‌کننده AIRE توصیف شده توسط اندرسون و همکارانش هدایت می‌شوند، خودآنتی‌ژن‌های محدود به بافت را بیان می‌کنند که در غیر این صورت به اندام‌های محیطی محدود می‌شدند، به طوری که کلون‌های بالقوه خودواکنش‌گر می‌توانند قبل از خروج غربال شوند. نتیجه، همانطور که توسط کلاین و همکارانش سنتز شده است، مجموعه‌ای در گردش است که آنتی‌ژن خارجی را بر روی MHC خودی تشخیص می‌دهد، در حالی که به طور قابل توجهی از خودواکنش‌گری قوی پاک شده است.

Clinical relevance

نقص‌های تحمل مرکزی نشان می‌دهد که چرا این ایست بازرسی اهمیت دارد: از دست دادن نمایش خودآنتی‌ژن ناشی از AIRE با سندرم خودایمنی چند عضوی مرتبط است، که نشان می‌دهد چگونه انتخاب منفی تیموسی به طور معمول خودایمنی را مهار می‌کند. این مدخل آن پیوندهای مکانیکی را به صورت مفهومی توضیح می‌دهد و منبعی برای معیارهای تشخیصی یا راهنمایی درمانی نیست.

Evidence & guidelines

این گزارش بر ایمونولوژی تجربی، از جمله اثبات ژنتیکی عملکرد AIRE و سنتز آن در بررسی‌های اصلی، استوار است تا بر کارآزمایی‌های بالینی؛ ادعاهای خاص به مطالعه اولیه و بررسی‌های ذکر شده بازمی‌گردد.

History

ایده پاکسازی کلون‌های خودواکنش‌گر در طول تکوین به نظریه انتخاب کلونال بازمی‌گردد، اما نقش تیموس در حذف سلول‌های T خودواکنش‌گر به طور تجربی از طریق مطالعات انتخاب تیموسیت‌ها اثبات شد. یک پیشرفت عمده، کشف این بود که مدولای تیموس خودآنتی‌ژن‌های محدود به بافت را تحت کنترل AIRE بیان می‌کند، که توضیح می‌دهد چگونه سلول‌های T می‌توانند در تیموس نسبت به آنتی‌ژن‌هایی که فقط در اندام‌های دوردست بیان می‌شوند، تحمل‌پذیر شوند.

Debates

تحمل مرکزی تا چه حد می‌تواند خودواکنش‌گری را پاک کند؟

از آنجایی که هر خودآنتی‌ژنی نمی‌تواند در تیموس نمایش داده شود و آستانه‌های میل ترکیبی ناقص هستند، برخی از سلول‌های خودواکنش‌گر ناگزیر فرار می‌کنند، که کفایت تحمل مرکزی و انتقال آن به مکانیسم‌های محیطی را به یک سوال مداوم تبدیل می‌کند.

Key figures

• Ludger Klein
• Bruno Kyewski
• Mark Anderson
• Diane Mathis
• Christophe Benoist
• Harald von Boehmer

Seminal works

• klein-2014
• anderson-2002

Frequently asked questions

تحمل مرکزی چیست؟

این فرآیند حذف یا انحراف لنفوسیت‌های به شدت خودواکنش‌گر در حین تکوین آنها در اندام‌های لنفاوی اولیه است، که به طور کلاسیک انتخاب منفی سلول‌های T خودواکنش‌گر در تیموس است، به طوری که مجموعه‌ای که به محیط می‌رسد، عمدتاً خودتحمل‌کننده است.

چگونه تیموس می‌تواند سلول‌های T را نسبت به آنتی‌ژن‌هایی که فقط در سایر اندام‌ها یافت می‌شوند، تحمل‌پذیر کند؟

سلول‌های اپیتلیال تیموسی مدولاری طیف گسترده‌ای از خودآنتی‌ژن‌های محدود به بافت را تحت کنترل تنظیم‌کننده AIRE بیان می‌کنند و یک تصویر از خود را ارائه می‌دهند که به سلول‌های T در حال تکوین اجازه می‌دهد در برابر آنتی‌ژن‌هایی که در غیر این صورت فقط در بافت‌های محیطی با آنها روبرو می‌شدند، غربال شوند.