تحمل ایمنی در پیوند

تحمل ایمنی در پیوند حالتی است که در آن سیستم ایمنی گیرنده، پیوند را به گونه‌ای می‌پذیرد که گویی بخشی از بدن خودش است، بدون رد مداوم و در حالت ایده‌آل بدون سرکوب ایمنی مستمر. این وضعیت نقطه مقابل رد پیوند و یک هدف دیرینه در این حوزه است که ریشه در اثبات تجربی این دارد که تحمل در برابر بافت خارجی می‌تواند به طور فعال کسب شود.

Definition

تحمل ایمنی در پیوند، حالتی از عدم پاسخ‌دهی اختصاصی به اهداکننده است که در آن سیستم ایمنی گیرنده، پیوند را رد نمی‌کند در حالی که پاسخ‌های خود را به سایر آنتی‌ژن‌ها حفظ می‌کند. این وضعیت از طریق حذف لنفوسیت‌های آلوواکنشی (تحمل مرکزی) و تنظیم یا آنرژی آنها در محیط (تحمل محیطی)، از جمله سرکوب توسط سلول‌های T تنظیم‌کننده، حاصل می‌شود.

Scope

این مدخل به مفهوم ایمونولوژیک تحمل (پیوند) اختصاصی اهداکننده می‌پردازد: مکانیسم‌های مرکزی و محیطی، نقش سلول‌های T تنظیم‌کننده، و تمایز بین تحمل کامل و پذیرش جزئی و بدون دارو پیوند که گاهی اوقات در بالین مشاهده می‌شود. این یک توصیف مرجع و آموزشی است و راهنمایی یا پروتکل بالینی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه چیزی مکانیسم‌های مرکزی را از مکانیسم‌های محیطی تحمل پیوند متمایز می‌کند؟
• سلول‌های T تنظیم‌کننده چگونه به پذیرش پیوند کمک می‌کنند؟
• چرا دستیابی به تحمل پایدار و بدون دارو در بالین دشوار بوده است؟

Key concepts

• تحمل مرکزی (حذف تیموسی)
• تحمل محیطی (آنرژی، تنظیم)
• سلول‌های T تنظیم‌کننده و Foxp3
• عدم پاسخ‌دهی اختصاصی به اهداکننده
• کیمریسم مختلط
• تحمل عملیاتی (بدون دارو)

Key theories

تحمل فعال اکتسابی

بیلینگهام، برنت و مداوار نشان دادند که قرار گرفتن در معرض سلول‌های خارجی در طول یک پنجره حیاتی تکوینی، پذیرش پایدار و اختصاصی آنتی‌ژن را برای پیوندهای بعدی از همان اهداکننده القا می‌کند و تحمل را به عنوان یک وضعیت ایمونولوژیک اکتسابی تثبیت کرده و پایه مفهومی تحمل پیوند را بنا نهاد.

کنترل سلول‌های T تنظیم‌کننده

جمعیتی اختصاصی از سلول‌های T تنظیم‌کننده، که توسط فاکتور رونویسی Foxp3 تعریف می‌شوند، به طور فعال پاسخ‌های ایمنی را سرکوب می‌کنند؛ این سلول‌ها می‌توانند آلوواکنشی را مهار کنند و برای مکانیسم‌های محیطی تحمل پیوند محوری هستند.

Mechanisms

تحمل از طریق مکانیسم‌های مکمل ایجاد می‌شود. تحمل مرکزی، لنفوسیت‌های به شدت خودواکنشی یا آلوواکنشی را در طول تکوین در تیموس حذف می‌کند، جایی که سلول‌های T تنظیم‌کننده بیان‌کننده Foxp3 نیز انتخاب می‌شوند. تحمل محیطی بر لنفوسیت‌های بالغ از طریق حذف کلونال، غیرفعال‌سازی عملکردی (آنرژی)، و سرکوب فعال توسط سلول‌های T تنظیم‌کننده که پاسخ‌های آلوواکنشی را مهار می‌کنند، عمل می‌کند. به صورت تجربی، استقرار سلول‌های خونساز مشتق از اهداکننده در گیرنده (کیمریسم مختلط) می‌تواند تحمل پایدار اختصاصی اهداکننده را تقویت کند. در پیوند بالینی، سرکوب ایمنی مادام‌العمر جایگزین تحمل در اکثر گیرندگان می‌شود، اگرچه موارد نادری از عملکرد پایدار پیوند پس از قطع داروها (تحمل عملیاتی) نشان می‌دهد که تحمل از نظر بیولوژیکی قابل دستیابی است.

Clinical relevance

تحمل، منطق سرکوب ایمنی و آرزوی بلندمدت برای کاهش یا حذف آن را شکل می‌دهد؛ درک سلول‌های تنظیم‌کننده و کیمریسم برای تفسیر تحقیقات و آزمایش‌های تحمل محوری است. این مدخل مفهومی و توصیفی است و توصیه به قطع سرکوب ایمنی یا هر دوره درمانی فردی نمی‌کند.

History

مفهوم مدرن تحمل ایمونولوژیک اکتسابی توسط بیلینگهام، برنت و مداوار در سال ۱۹۵۳ پایه‌گذاری شد و بر پیش‌بینی‌های نظری قبلی برنت و فنر استوار بود. دهه‌های بعدی حذف مرکزی تیموس، کشف سلول‌های T تنظیم‌کننده و تنظیم‌کننده اصلی Foxp3 آنها، و استراتژی‌های تجربی مانند کیمریسم مختلط را روشن کرد و تحمل را از یک پدیده آزمایشگاهی به یک هدف ترجمه‌ای تغییر داد.

Debates

آیا می‌توان به تحمل بالینی پایدار به طور ایمن دست یافت؟

استراتژی‌هایی مانند درمان با سلول‌های تنظیم‌کننده و کیمریسم مختلط می‌توانند تحمل اختصاصی اهداکننده را به صورت تجربی القا کنند، اما ترجمه آنها به تحمل بدون دارو، ایمن و قابل اعتماد در بیماران هنوز اثبات نشده است و یک حوزه فعال تحقیقاتی محسوب می‌شود.

Key figures

• Peter Medawar
• Rupert Billingham
• Leslie Brent
• Shimon Sakaguchi
• Kathryn Wood

Seminal works

• billingham-1953
• hori-2003
• wood-2012

Frequently asked questions

تحمل پیوند چیست؟

حالتی است که در آن سیستم ایمنی گیرنده، پیوند یک اهداکننده خاص را بدون رد آن و در حالت ایده‌آل بدون سرکوب ایمنی مداوم می‌پذیرد، در حالی که همچنان به سایر آنتی‌ژن‌ها به طور عادی پاسخ می‌دهد.

چرا اکثر گیرندگان پیوند تحمل واقعی ندارند؟

القای تحمل پایدار و اختصاصی اهداکننده به طور قابل اعتماد و ایمن دشوار است، بنابراین اکثر گیرندگان به جای آن به سرکوب ایمنی مداوم وابسته هستند؛ عملکرد پایدار پیوند بدون دارو (تحمل عملیاتی) تنها در اقلیتی از موارد مشاهده می‌شود.