ناهمگونی آللی در بیماریهای ژنتیکی
ناهمگونی آللی وضعیتی است که در آن جهشهای مختلف در یک ژن میتوانند هر یک باعث ایجاد یک اختلال مشابه (یا مرتبط) شوند. این بدان معناست که یک ژن بیماریزا ممکن است صدها یا هزاران نوع پاتوژنیک متمایز را در افراد مبتلا حمل کند.
Definition
ناهمگونی آللی به معنای وجود چندین آلل بیماریزا متفاوت در یک جایگاه ژنی واحد است، به طوری که افراد مبتلا ممکن است جهشهای متفاوتی در یک ژن داشته باشند، اما با همان اختلال ظاهر شوند.
Scope
این مدخل ناهمگونی آللی (جهشهای مختلف در یک ژن) را از ناهمگونی جایگاهی (جهشها در ژنهای مختلف که باعث یک اختلال میشوند) متمایز میکند، توضیح میدهد که چرا این پدیده رخ میدهد و پیامدهای آن را برای آزمایش و روابط ژنوتیپ-فنوتیپ بیان میکند. این یک موضوع مفهومی در اختلالات تکژنی است و راهنمای بالینی نیست.
Core questions
- چگونه جهشهای مختلف در یک ژن میتوانند باعث یک بیماری مشابه شوند؟
- ناهمگونی آللی چه تفاوتی با ناهمگونی جایگاهی دارد؟
- ناهمگونی آللی چه پیامدهایی برای استراتژی آزمایش ژنتیکی دارد؟
- چگونه همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ را پیچیده میکند؟
Key concepts
- چندین آلل بیماریزا در یک جایگاه ژنی
- واریانتهای شایع در مقابل واریانتهای خصوصی (نادر)
- هتروزیگوسیتی مرکب
- تمایز از ناهمگونی جایگاهی
- پیامدها برای روشهای تشخیص واریانت
Mechanisms
از آنجا که بسیاری از تغییرات توالی مختلف در یک ژن میتوانند محصول آن را مختل کنند، یک ژن بیماریزا معمولاً طیف وسیعی از آللهای بیماریزا را در جمعیت انباشته میکند، که برخی از آنها شایع و بسیاری نادر یا مختص خانوادههای خاص هستند. تحلیل ژنتیکی فیبروز کیستیک توسط کرم و همکارانش یک آلل CFTR شایع را در کنار شواهدی از واریانتهای اضافی نشان داد که به یک نمونه استاندارد از ناهمگونی آللی تبدیل شد. طبق چارچوب ویلکی، طبقه عملکردی هر آلل (از دست دادن عملکرد، غالب-منفی، افزایش عملکرد) به توضیح اینکه چرا آللهای مختلف در یک ژن میتوانند به یک فنوتیپ مشابه منجر شوند یا برعکس، فنوتیپهای متمایز تولید کنند، کمک میکند. ناهمگونی آللی همچنین هتروزیگوسیتی مرکب را توضیح میدهد، جایی که یک فرد مبتلا دو آلل جهشیافته متفاوت از یک ژن را حمل میکند.
Clinical relevance
ناهمگونی آللی دلیلی است که چرا آزمایش جامع یک ژن بیماریزا اغلب نیازمند توالییابی کل ژن است تا بررسی یک واریانت واحد، و چرا تفسیر واریانت باید بسیاری از تغییرات احتمالی را در نظر بگیرد. در اینجا برای توضیح پیچیدگی ژن-بیماری توصیف شده است و مبنایی برای انتخاب آزمایشها یا مدیریت هیچ فردی نیست.
History
با توالییابی ژنهای بیماریزا از اواخر دهه ۱۹۸۰، مشخص شد که بیشتر آنها به جای یک جهش مکرر واحد، بسیاری از واریانتهای بیماریزا متمایز را حمل میکنند. فیبروز کیستیک یک نمونه اولیه و تأثیرگذار بود، و فهرستبندی واریانتهای آللی در منابعی مانند OMIM و پایگاههای داده خاص جایگاه ژنی، ناهمگونی آللی را به عنوان یک ویژگی معمول بیماریهای تکژنی تثبیت کرد.
Key figures
- Lap-Chee Tsui
- Batsheva Kerem
- Victor McKusick
- Andrew Wilkie
Related topics
Seminal works
- kerem-1989
- wilkie-1994
Frequently asked questions
- تفاوت بین ناهمگونی آللی و جایگاهی چیست؟
- ناهمگونی آللی به این معنی است که جهشهای مختلف در یک ژن باعث بیماری میشوند؛ ناهمگونی جایگاهی به این معنی است که جهشها در ژنهای مختلف باعث یک اختلال بالینی مشابه میشوند.
- چرا ناهمگونی آللی برای آزمایش ژنتیکی اهمیت دارد؟
- اگر یک ژن بتواند بسیاری از واریانتهای بیماریزا مختلف را حمل کند، جستجو برای یک جهش خاص ممکن است علت را از دست بدهد، بنابراین اغلب باید کل ژن مورد بررسی قرار گیرد.