جهشهای غالب-منفی
جهش غالب-منفی محصول ژنی تغییریافتهای تولید میکند که در عملکرد محصول طبیعی ساخته شده توسط آلل دیگر تداخل ایجاد میکند، به طوری که داشتن یک نسخه جهشیافته، حتی با وجود یک نسخه طبیعی، سلول را مختل میکند. این یکی از دلایل اصلی است که یک واریانت با کاهش کیفیت میتواند به جای مغلوب، به صورت غالب عمل کند.
Definition
جهش غالب-منفی واریانتی است که محصول آن با محصول آلل طبیعی مقابله یا آن را غیرفعال میکند و فنوتیپی را در هتروزیگوت ایجاد میکند که شدیدتر از از دست دادن ساده عملکرد یک آلل است.
Scope
این مدخل سازوکاری را توضیح میدهد که طی آن یک محصول معیوب، فعالیت محصول نوع وحشی را «مسموم» میکند، محیطهای مولکولی که در آن این اتفاق میافتد (به ویژه پروتئینهای چند زیرواحدی)، و اینکه چگونه اثر غالب-منفی با از دست دادن ساده عملکرد و با هاپلوکفایتی تفاوت دارد. این یک مدخل مفهومی در حوزه اختلالات تکژنی است و راهنمای بالینی نیست.
Core questions
- چگونه یک آلل جهشیافته منفرد میتواند عملکرد را مختل کند در حالی که یک آلل طبیعی هنوز وجود دارد؟
- چرا پروتئینهای چند زیرواحدی به ویژه مستعد اثرات غالب-منفی هستند؟
- اثر غالب-منفی چه تفاوتی با هاپلوکفایتی دارد؟
Key concepts
- اثر پروتئین سمی
- کمپلکسهای پروتئینی چند زیرواحدی (الیگومری)
- تداخل آلل نوع وحشی
- آنتیمورف (دستهبندی جهشهای مولر)
- تفاوت با هاپلوکفایتی
Key theories
- غیرفعالسازی غالب-منفی (آنتیمورفیک)
- هرسکوویتز پیشنهاد کرد که یک زیرواحد جهشیافته که در یک کمپلکس با زیرواحدهای طبیعی قرار میگیرد، میتواند مجموعه را از کار بیندازد، به طوری که یک آلل جهشیافته منفرد، عملکرد ژن را با وجود حضور یک آلل نوع وحشی، غیرفعال میکند.
- مبنای مولکولی غالبیت
- ویلکی مکانیسمهای بیماری غالب را به دوز ژنی کاهشیافته (هاپلوکفایتی)، تداخل غالب-منفی، و افزایش عملکرد سازماندهی کرد و چارچوبی برای پیشبینی اینکه چه زمانی یک آلل با کاهش کیفیت به صورت غالب عمل میکند، ارائه داد.
Mechanisms
هنگامی که یک پروتئین به صورت یک کمپلکس از چندین زیرواحد مونتاژ میشود، یک زیرواحد جهشیافته که توانایی پیوستن به کمپلکس را حفظ کرده اما نمیتواند عملکرد را انجام دهد، میتواند در کنار زیرواحدهای طبیعی قرار گیرد و واحد مونتاژ شده را غیرفعال کند. هرسکوویتز این را به عنوان غیرفعالسازی عملکردی توسط یک آلل غالب-منفی توصیف کرد و به مفید بودن آن به عنوان یک ابزار تجربی و همچنین یک مکانیسم بیماری اشاره کرد. ویلکی آن را در میان مبانی مولکولی غالبیت قرار داد و آن را از هاپلوکفایتی (که در آن نصف شدن محصول طبیعی به خودی خود کافی نیست) و از افزایش عملکرد متمایز کرد. در اصطلاحات کلاسیک مولر، چنین آللهایی آنتیمورفیک هستند و علیه محصول آلل طبیعی عمل میکنند.
Clinical relevance
شناخت مکانیسم غالب-منفی به توضیح اینکه چرا برخی جهشهای هتروزیگوت باعث بیماری میشوند در حالی که از دست دادن کامل یک آلل از همان ژن ممکن است اینگونه نباشد، کمک میکند و نحوه تفسیر اثرات واریانتها را در تحقیقات و کیوریشن مشخص میکند. این یک پیشزمینه توصیفی در مورد مکانیسم بیماری است و مبنایی برای تشخیص یا درمان هیچ فردی نیست.
History
طبقهبندی جهشها توسط هرمان مولر در سال ۱۹۳۲، آنتیمورف را به عنوان آللی که علیه نوع وحشی عمل میکند، معرفی کرد و ایده غالب-منفی را پیشبینی کرد. هرسکوویتز این مفهوم را در سال ۱۹۸۷ متبلور کرد و توضیح داد که چگونه آللهای غالب-منفی عملکرد ژن را غیرفعال میکنند و میتوانند به صورت تجربی مورد بهرهبرداری قرار گیرند، و سپس بررسی ویلکی در سال ۱۹۹۴ آن را در یک توضیح کلی از اینکه چرا جهشها غالب یا مغلوب هستند، ادغام کرد.
Key figures
- Ira Herskowitz
- Andrew Wilkie
- Hermann J. Muller
Related topics
Seminal works
- herskowitz-1987
- wilkie-1994
Frequently asked questions
- جهش غالب-منفی چه تفاوتی با جهش از دست دادن عملکرد دارد؟
- یک واریانت ساده از دست دادن عملکرد فقط فعالیت آن آلل را حذف میکند؛ یک واریانت غالب-منفی محصولی میسازد که به طور فعال در محصول آلل طبیعی تداخل ایجاد میکند، بنابراین اثر هتروزیگوت بیشتر از از دست دادن تنها یک آلل است.
- چرا پروتئینهایی که به صورت کمپلکس کار میکنند بیشتر تحت تأثیر قرار میگیرند؟
- اگر زیرواحدها با هم مونتاژ شوند، یک زیرواحد جهشیافته منفرد میتواند در کمپلکس ساخته شود و آن را خراب کند، بنابراین حتی یک ترکیب ۵۰:۵۰ از زیرواحدهای طبیعی و جهشیافته، تعداد کمی کمپلکس کاملاً عملکردی باقی میگذارد.