مکانیسم فلوروکینولون و روابط ساختار-فعالیت

فلوروکینولون‌ها با تبدیل توپوایزومرازهای نوع II ضروری باکتری به عوامل آسیب‌رسان به DNA، باکتری‌ها را از بین می‌برند و الگوی دقیق جانشین‌های شیمیایی روی داربست کینولون تعیین می‌کند که یک مولکول مشخص با چه قدرتی و با چه طیف وسیعی این کار را انجام می‌دهد. این موضوع مکانیسم مولکولی عمل را به روابط ساختار-فعالیت (SAR) مرتبط می‌کند که شیمی‌دانان دارویی برای ساخت کلاس مدرن از آن بهره بردند.

Definition

مکانیسم فلوروکینولون به دام انداختن DNA ژیراز یا توپوایزومراز IV باکتریایی روی DNA شکافته شده برای تشکیل یک کمپلکس سه‌تایی پایدار است که تکثیر را مسدود کرده و شکست‌های دو رشته‌ای کشنده ایجاد می‌کند؛ روابط ساختار-فعالیت نحوه تعدیل این فعالیت، طیف و توزیع توسط جانشین‌ها روی داربست 4-کینولون را توصیف می‌کند.

Scope

این مدخل مکانیسم باکتری‌کش (تشکیل کمپلکس شکافنده پایدار دارو-آنزیم-DNA) و SAR هسته دوحلقه‌ای کینولون را پوشش می‌دهد — نقش‌های فلوئور C-6، سیستم‌های حلقوی C-7، جانشین N-1 و سایر موقعیت‌ها در تنظیم قدرت، طیف و فارماکوکینتیک. این یک گزارش مرجع-آموزشی از شیمی و مکانیسم است، نه راهنمای تجویز.

Core questions

• چرا کشندگی فلوروکینولون به یک کمپلکس شکافنده پایدار نسبت داده می‌شود تا مهار ساده آنزیم؟
• کدام موقعیت‌ها روی داربست کینولون بیشترین تأثیر را بر قدرت و طیف دارند؟
• چگونه فلوئور C-6 و پیپرازین C-7 کینولون‌های اولیه را به کلاس مدرن تبدیل کردند؟
• چگونه ویژگی‌های ساختاری که فعالیت را بهبود می‌بخشند، با مقاومت و تحمل‌پذیری نیز مرتبط هستند؟

Key concepts

• داربست هسته 4-کینولون (دوحلقه‌ای)
• کمپلکس سه‌تایی شکافنده دارو-آنزیم-DNA پایدار شده
• جانشین فلوئور C-6
• سیستم حلقوی C-7 (پیپرازین و گروه‌های مرتبط)
• جانشین N-1
• فعالیت باکتری‌کش وابسته به غلظت
• هدف‌گیری دوگانه و تنظیم طیف

Mechanisms

فلوروکینولون‌ها صرفاً DNA ژیراز و توپوایزومراز IV را مهار نمی‌کنند؛ آن‌ها به کمپلکس آنزیم-DNA پس از برش ستون فقرات DNA توسط آنزیم و قبل از ترمیم آن، متصل می‌شوند و کمپلکس را در حالت شکافته شده قفل می‌کنند. تجمع این کمپلکس‌های به دام افتاده و شکست‌های دو رشته‌ای حاصل، آنزیم ضروری را به منبعی از آسیب کشنده DNA تبدیل می‌کند، که ویژگی کشندگی باکتری‌کش وابسته به غلظت این کلاس را توضیح می‌دهد (Drlica & Zhao, 1997). مطالعات ساختار-فعالیت این فعالیت را روی داربست ترسیم می‌کنند: فلوئور C-6 و جانشین C-7 (به طور کلاسیک یک پیپرازین) به طور قابل توجهی قدرت را افزایش داده و طیف را گسترش می‌دهند، جانشین N-1 بر قدرت و فارماکوکینتیک تأثیر می‌گذارد، و جانشین‌ها در موقعیت‌های دیگر فعالیت گرم مثبت در مقابل گرم منفی و توزیع را تعدیل می‌کنند (Domagala & Hagen, 2014). از آنجا که فعالیت به اتصال به آنزیم‌های هدف بستگی دارد، جهش‌ها در آن آنزیم‌ها مسیر اصلی مقاومت هستند (Hooper, 1999).

Clinical relevance

درک مکانیسم و SAR توضیح می‌دهد که چرا فلوروکینولون‌های مختلف طیف‌های متفاوتی دارند و چرا این کلاس باکتری‌کش است، که نحوه مطالعه و مقایسه این عوامل را روشن می‌کند. این فارماکولوژی مفهومی برای آموزش و ارزیابی شواهد است و به منزله مشاوره درمانی یا تجویز نیست.

Evidence & guidelines

توضیح مکانیکی بر اساس بررسی‌های آنزیم‌شناسی (Drlica & Zhao, 1997)، توضیح SAR بر اساس سنتزهای شیمی دارویی این کلاس (Domagala & Hagen, 2014)، و نتیجه مقاومت بر اساس بررسی‌های اختصاصی (Hooper, 1999) است. این‌ها مراجع مکانیکی و شیمیایی هستند تا دستورالعمل‌های بالینی.

History

نالیدیکسیک اسید (1962) داربست کینولون را ایجاد کرد اما طیف گرم منفی محدودی داشت. افزودن فلوئور در C-6 و یک پیپرازین در C-7 نورفلوکساسین و سیپروفلوکساسین را تولید کرد که قدرت را چندین برابر کرده و طیف را گسترش داد؛ بهینه‌سازی‌های بعدی شیمی دارویی در N-1، C-7 و C-8 عوامل بعدی را با پوشش گسترده‌تر گرم مثبت و آتیپیک و فارماکوکینتیک تغییر یافته به ارمغان آورد.

Key figures

• Karl Drlica
• John M. Domagala
• David C. Hooper

Seminal works

• drlica-zhao-1997
• domagala-hagen-2014

Frequently asked questions

آیا فلوروکینولون‌ها آنزیم را مهار می‌کنند یا به DNA آسیب می‌رسانند؟

در واقع هر دو: آن‌ها DNA ژیراز یا توپوایزومراز IV را روی DNA برش خورده به دام می‌اندازند، بنابراین آنزیم ضروری به منبع شکست‌های دو رشته‌ای کشنده تبدیل می‌شود. این کمپلکس شکافنده پایدار، نه مهار ساده آنزیم، اساس عمل باکتری‌کش آن‌ها است.

اتم فلوئور چه چیزی به کینولون‌های اولیه اضافه کرد؟

افزودن فلوئور (در C-6) همراه با یک جانشین حلقوی C-7، قدرت را به شدت افزایش داد و طیف را در مقایسه با کینولون‌های غیرفلوئوردار مانند نالیدیکسیک اسید گسترش داد و کلاس 'فلوروکینولون' را تعریف کرد.