هدفگیری DNA ژیراز و توپوایزومراز IV
فلوروکینولونها فعالیت باکتریکشی خود را مدیون دو آنزیم باکتریایی هستند: DNA ژیراز، که سوپرکویلهای منفی را پیش از چنگال همانندسازی ایجاد میکند، و توپوایزومراز IV، که کروموزومهای دختری را پس از همانندسازی از هم جدا میکند (دکاتناسیون). هر دو از نوع توپوایزومرازهای نوع II هستند که DNA دو رشتهای را برش داده و دوباره متصل میکنند، و هر دو به این شکل دقیق در سلولهای انسانی وجود ندارند، که آنها را به اهداف انتخابی ضد باکتری تبدیل میکند.
Definition
DNA ژیراز و توپوایزومراز IV توپوایزومرازهای نوع II باکتریایی ضروری هستند که یک دوپلکس DNA را از طریق یک شکست دو رشتهای گذرا در دیگری عبور میدهند؛ هدفگیری فلوروکینولون به اتصال دارو اشاره دارد که این آنزیمها را روی DNA برشخورده تثبیت میکند، همانندسازی را مسدود کرده و باکتری را از بین میبرد.
Scope
این مدخل دو هدف توپوایزومراز نوع II فلوروکینولونها را توصیف میکند، اینکه چگونه سوپرکویلینگ و دکاتناسیون آنها را ضروری میسازد، چگونه داروها آنها را روی DNA برشخورده به دام میاندازند، اساس انتخابپذیری نسبت به توپوایزومرازهای انسانی، و اینکه چگونه جهشهای هدف باعث مقاومت میشوند. این یک مرجع آموزشی است، نه راهنمای تجویز.
Core questions
- DNA ژیراز و توپوایزومراز IV چه نقشهای سلولی متمایزی ایفا میکنند؟
- چرا ژیراز اغلب هدف اصلی در باکتریهای گرم منفی و توپوایزومراز IV در بسیاری از باکتریهای گرم مثبت است؟
- چگونه به دام انداختن یک توپوایزومراز نوع II روی DNA برشخورده آسیب کشنده ایجاد میکند؟
- چگونه جهشها در gyrA/gyrB و parC/parE مقاومت مبتنی بر هدف را ایجاد میکنند؟
Key concepts
- DNA ژیراز (سوپرکویلینگ منفی)
- توپوایزومراز IV (دکاتناسیون)
- عبور دو رشتهای توپوایزومراز نوع II
- ناحیه تعیینکننده مقاومت به کینولون (QRDR)
- هدف اولیه در مقابل هدف ثانویه
- سمیت انتخابی نسبت به توپوایزومراز II انسانی
- جهشهای gyrA/gyrB و parC/parE
Mechanisms
توپوایزومرازهای نوع II با ایجاد یک شکست دو رشتهای گذرا در یک دوپلکس، عبور دادن یک دوپلکس دوم از آن، و دوباره متصل کردن شکست، توپولوژی DNA را کاهش داده و مدیریت میکنند. DNA ژیراز به طور منحصر به فرد سوپرکویلهای منفی مورد نیاز برای همانندسازی و رونویسی را ایجاد میکند، در حالی که توپوایزومراز IV عمدتاً کروموزومهای دختری در هم تنیده را دکاتنه میکند تا تقسیم سلولی بتواند کامل شود (Drlica & Zhao, 1997). فلوروکینولونها به کمپلکس آنزیم-DNA در حالت برشخورده آن متصل میشوند، آن را تثبیت کرده و آنزیم ضروری را به مولد شکستهای دو رشتهای تبدیل میکنند؛ این «مسمومیت توپوایزومراز» از نظر مکانیکی موازی با نحوه مسموم کردن توپوایزومرازهای انسانی توسط برخی داروهای ضد سرطان است، اگرچه آنزیمهای باکتریایی به اندازه کافی متفاوت هستند تا امکان انتخابپذیری را فراهم کنند (Pommier et al., 2010). اینکه کدام آنزیم هدف کشنده اصلی است، بسته به ارگانیسم و دارو متفاوت است و به توضیح تفاوتهای طیفی کمک میکند. جهشهای خوشهای در نواحی تعیینکننده مقاومت به کینولون (QRDR) در gyrA/gyrB و parC/parE اتصال دارو را کاهش میدهند و علت اصلی مقاومت هستند (Ruiz, 2003; Hooper, 1999).
Clinical relevance
از آنجا که ژیراز و توپوایزومراز IV ضروری هستند و از نظر ساختاری با توپوایزومرازهای انسانی متفاوتند، اساس انتخابی برای عمل ضد باکتریایی فلوروکینولونها را فراهم میکنند، و جهشهای هدف بسیاری از مقاومتهای مشاهده شده بالینی را توضیح میدهند. این یک پسزمینه مکانیکی برای درک این دسته و مقاومت است؛ این توصیه درمانی یا تجویزی نیست.
Evidence & guidelines
آنزیمشناسی و مدل دو-هدف در بررسیهای بنیادی (Drlica & Zhao, 1997)، چارچوب مسمومیت توپوایزومراز در بررسیهای مقایسهای شامل عوامل ضد باکتری و ضد سرطان (Pommier et al., 2010)، و مکانیسمهای مقاومت در بررسیهای اختصاصی (Ruiz, 2003; Hooper, 1999) ارائه شدهاند. اینها مراجع مکانیکی هستند، نه دستورالعملهای بالینی.
History
DNA ژیراز در اواسط دهه ۱۹۷۰ به عنوان آنزیمی که DNA را سوپرکویل میکند شناسایی شد و به زودی به عنوان هدف نالیدیکسیک اسید و جانشینان آن شناخته شد. توپوایزومراز IV بعداً مشخص شد و نشان داده شد که یک هدف کینولون دوم است، که تصویر تک-هدف را به مدل دو-هدف که اکنون فارماکولوژی و مقاومت فلوروکینولون را چارچوببندی میکند، اصلاح کرد.
Key figures
- Karl Drlica
- Yves Pommier
- David C. Hooper
- Joaquim Ruiz
Related topics
Seminal works
- drlica-zhao-1997
- pommier-2010
Frequently asked questions
- تفاوت بین DNA ژیراز و توپوایزومراز IV چیست؟
- هر دو توپوایزومرازهای نوع II باکتریایی هستند، اما ژیراز عمدتاً سوپرکویلهای منفی را برای کمک به همانندسازی و رونویسی ایجاد میکند، در حالی که توپوایزومراز IV عمدتاً کروموزومهای دختری در هم تنیده را پس از همانندسازی از هم جدا میکند. فلوروکینولونها میتوانند بر هر دو عمل کنند.
- چرا فلوروکینولونها توپوایزومرازهای انسانی را به طور یکسان مسموم نمیکنند؟
- سلولهای انسانی از توپوایزومرازهای نوع II مرتبط استفاده میکنند، اما آنزیمهای باکتریایی از نظر ساختاری به اندازه کافی متفاوت هستند که فلوروکینولونها با میل بسیار بیشتری به آنها متصل میشوند و انتخابپذیری را که زیربنای عمل ضد باکتریایی آنهاست، فراهم میکنند. این انتخابپذیری نسبی است، نه مطلق.