فلوروکینولون‌ها و مهارکننده‌های سنتز اسید نوکلئیک

فلوروکینولون‌ها دسته‌ای از عوامل ضدباکتریایی مصنوعی با طیف وسیع هستند که با تداخل در آنزیم‌هایی که توپولوژی DNA را در طول همانندسازی مدیریت می‌کنند، باکتری‌ها را از بین می‌برند. این ترکیبات که از کینولون قدیمی‌تر نالیدیکسیک اسید با افزودن یک اتم فلوئور و سایر گروه‌های جانبی مشتق شده‌اند، توپوایزومرازهای نوع II باکتریایی — DNA ژیراز و توپوایزومراز IV — را هدف قرار می‌دهند و بنابراین به گروه وسیع‌تر مهارکننده‌های سنتز اسید نوکلئیک تعلق دارند. این بخش خواننده را با مکانیسم، شیمی، پروفایل ایمنی و فارماکولوژی آن‌ها آشنا می‌کند.

Definition

فلوروکینولون‌ها آنتی‌باکتریال‌های ۴-کینولون فلوئوردار هستند که DNA ژیراز و توپوایزومراز IV باکتریایی را مهار می‌کنند، ابرپیچش و جداسازی DNA را مسدود کرده و در نتیجه از همانندسازی جلوگیری می‌کنند؛ بدین ترتیب آن‌ها مهارکننده‌های سنتز اسید نوکلئیک با فعالیت باکتری‌کش وابسته به غلظت هستند.

Scope

این بخش فلوروکینولون‌ها را به عنوان یک دسته فارماکولوژیک بررسی می‌کند: چگونگی ارتباط شیمی هسته‌ای آن‌ها با فعالیت ضدباکتریایی، نحوه عملکرد آن‌ها بر روی توپوایزومرازهای باکتریایی، عوارض جانبی مشخصه آن‌ها، و فارماکوکینتیک و تداخلات دارویی آن‌ها. این یک مرور کلی آموزشی-مرجع از مکانیسم و رفتار دسته دارویی است، نه راهنمای تجویز بالینی.

Sub-topics

• عوارض جانبی: تاندونوپاتی و سمیت نوری
• هدف‌گیری DNA ژیراز و توپوایزومراز IV
• تداخلات دارویی و فارماکوکینتیک
• مکانیسم فلوروکینولون و روابط ساختار-فعالیت

Core questions

• چگونه ساختار هسته کینولون قدرت و طیف ضدباکتریایی را تعیین می‌کند؟
• چرا فلوروکینولون‌ها بر روی DNA ژیراز و توپوایزومراز IV عمل می‌کنند، و چه چیزی این دو هدف را در بین ارگانیسم‌ها متمایز می‌کند؟
• چه عوارض جانبی مشخصه کلاسی (تاندینوپاتی، سمیت نوری، اثرات QT، نوروپاتی) پروفایل ایمنی آن‌ها را تعریف می‌کند؟
• چگونه جذب، توزیع و کلات‌سازی کاتیون‌ها، فارماکوکینتیک و تداخلات دارویی آن‌ها را شکل می‌دهد؟

Key concepts

• توپوایزومرازهای نوع II باکتریایی (DNA ژیراز، توپوایزومراز IV)
• فارماکوفور کینولون و فلوئور C-6
• کشتن باکتریایی وابسته به غلظت
• کمپلکس سه‌تایی شکاف DNA-آنزیم-دارو
• مقاومت با واسطه هدف (جهش‌های gyrA/parC)
• کلات‌سازی کاتیون و تداخلات فلزات دوظرفیتی
• عوارض جانبی اثر کلاسی

Mechanisms

فلوروکینولون‌ها به یک کمپلکس آنزیم-DNA گذرا که توسط DNA ژیراز یا توپوایزومراز IV تشکیل شده است، متصل می‌شوند و حدواسط DNA شکافته شده را تثبیت می‌کنند تا شکست‌های دو رشته‌ای انباشته شده و همانندسازی متوقف شود؛ کمپلکس سه‌تایی به دام افتاده، به جای مهار ساده آنزیم، زیربنای عمل باکتری‌کش آن‌ها است (Drlica & Zhao, 1997). ژیراز معمولاً هدف اصلی در باکتری‌های گرم منفی و توپوایزومراز IV در بسیاری از باکتری‌های گرم مثبت است، و تمایل نسبی به توضیح طیف کمک می‌کند. مطالعات ساختار-فعالیت نشان می‌دهد که گروه‌های جانبی اطراف هسته کینولون دوحلقه‌ای، قدرت، طیف و فارماکوکینتیک را تنظیم می‌کنند، با فلوئور C-6 و سیستم‌های حلقه C-7 که به ویژه تأثیرگذار هستند (Domagala & Hagen, 2014). مقاومت عمدتاً از طریق جهش‌های نقطه‌ای در آنزیم‌های هدف و از طریق کاهش تجمع درون سلولی ایجاد می‌شود (Hooper, 1999).

Clinical relevance

فلوروکینولون‌ها از جمله پرمطالعه‌ترین دسته‌های ضدباکتریایی هستند، و درک مکانیسم و سمیت‌های اثر کلاسی آن‌ها بخشی از آموزش فارماکولوژی و ارزیابی شواهد است. این مرور کلی نحوه عملکرد این دسته و دلایل هشدار رگولاتورها در مورد برخی عوارض جانبی را توضیح می‌دهد؛ این یک توصیه تجویز یا درمان فردی نیست (Owens & Ambrose, 2005).

Evidence & guidelines

درک مکانیسمی بر بررسی‌های آنزیم‌شناسی و میکروبیولوژی (Drlica & Zhao, 1997; Hooper, 1999) استوار است، در حالی که توصیف ایمنی از فارماکوویژیلانس و بررسی‌های ایمنی کلاسی (Owens & Ambrose, 2005) بهره می‌برد. آژانس‌های نظارتی ارتباطات ایمنی کلاسی مکرری در مورد فلوروکینولون‌ها صادر کرده‌اند؛ متن خاص دستورالعمل‌های جاری باید مستقیماً مورد مشورت قرار گیرد تا اینکه در اینجا خلاصه شود.

History

این دسته از نالیدیکسیک اسید، محصول جانبی سنتز کلروکین در دهه ۱۹۶۰ با فعالیت متوسط علیه باکتری‌های گرم منفی، نشأت می‌گیرد. افزودن یک فلوئور در C-6 و یک پیپرازین در C-7، نورفلوکساسین و سپس سیپروفلوکساسین را تولید کرد که به طور چشمگیری طیف و قدرت را گسترش داد؛ فلوروکینولون‌های 'تنفسی' بعدی پوشش گرم مثبت و آتیپیک را گسترش دادند. شناسایی همزمان سمیت‌های مشخصه کلاسی، نحوه قرارگیری این داروها در درمان را تغییر داد.

Key figures

• Karl Drlica
• David C. Hooper
• John M. Domagala

Seminal works

• drlica-zhao-1997
• hooper-1999

Frequently asked questions

چه چیزی یک کینولون را 'فلوروکینولون' می‌کند؟

افزودن یک اتم فلوئور (معمولاً در موقعیت C-6) به هسته کینولون، که از لحاظ تاریخی قدرت را بهبود بخشید و طیف ضدباکتریایی را در مقایسه با کینولون‌های غیرفلوئوردار قبلی مانند نالیدیکسیک اسید گسترش داد.

چرا فلوروکینولون‌ها مهارکننده‌های سنتز اسید نوکلئیک نامیده می‌شوند؟

زیرا آن‌ها بر روی آنزیم‌های باکتریایی (DNA ژیراز و توپوایزومراز IV) که توپولوژی DNA را در طول همانندسازی مدیریت می‌کنند، عمل کرده و سنتز DNA را مسدود می‌کنند، نه برای مثال، سنتز دیواره سلولی یا پروتئین.