شاخص درمانی و حاشیه ایمنی

شاخص درمانی یک بیان کمی از ایمنی دارو است: نسبت بین مواجهه ای که سمیت ایجاد می کند و مواجهه ای که اثر مطلوب را تولید می کند. شاخص بزرگ به معنای جدایی وسیع بین دوزهای مفید و مضر است؛ شاخص باریک به معنای نزدیک بودن این دو به یکدیگر است. حاشیه ایمنی که ارتباط نزدیکی با آن دارد، با مقایسه دوزی که به سختی سمی است با دوزی که تقریباً حداکثر اثربخشی را دارد، این مقایسه را دقیق تر می کند.

Definition

شاخص درمانی نسبت دوز (یا مواجهه) ایجاد کننده سمیت در نسبت تعریف شده ای از یک جمعیت به دوز ایجاد کننده اثر درمانی در همان نسبت است — به طور کلاسیک TD50/ED50 (یا، در کارهای پیش بالینی، LD50/ED50). حاشیه ایمنی یک نسبت مرتبط است که یک دوز حداقل سمی را با یک دوز تقریباً حداکثر مؤثر مقایسه می کند.

Scope

این موضوع شاخص درمانی و حاشیه ایمنی را تعریف می کند، توضیح می دهد که چگونه آنها از داده های دوز-پاسخ و دوز-پاسخ کمی (ED50، TD50، LD50) استخراج می شوند، و در مورد معنای طبقه بندی یک دارو به عنوان 'شاخص درمانی باریک' بحث می کند. این یک مرجع و مدخل آموزشی است؛ دوزها، برنامه های نظارت، یا توصیه های درمانی فردی را ارائه نمی دهد.

Core questions

• شاخص درمانی چگونه از منحنی های دوز-پاسخ کمی محاسبه می شود؟
• تفاوت بین شاخص درمانی و حاشیه ایمنی چیست؟
• چرا یک نسبت در سطح جمعیت، ایمنی را در هیچ فردی تضمین نمی کند؟
• چه چیزی یک دارو را 'شاخص درمانی باریک' می کند، و چرا این طبقه بندی برای نحوه مطالعه آن اهمیت دارد؟

Key concepts

• منحنی دوز-پاسخ کمی
• دوز مؤثر میانه (ED50)
• دوز سمی میانه (TD50)
• دوز کشنده میانه (LD50)
• شاخص درمانی (TD50/ED50)
• حاشیه ایمنی
• پنجره درمانی
• داروی با شاخص درمانی باریک

Mechanisms

شاخص درمانی از داده های دوز-پاسخ کمی ساخته شده است، که در آن نسبت جمعیتی که پاسخ تعریف شده همه یا هیچ را نشان می دهد، در برابر دوز رسم می شود. دوز تولید کننده اثر مطلوب در نیمی از جمعیت (ED50) با دوز تولید کننده سمیت (TD50) یا، در مطالعات حیوانی، کشندگی (LD50) در نیمی از جمعیت مقایسه می شود؛ نسبت آنها شاخص درمانی است. از آنجا که اینها مقادیر میانه هستند، شاخص جدایی دو منحنی را خلاصه می کند اما چیزی در مورد همپوشانی آنها در نقاط انتهایی نمی گوید. حاشیه ایمنی با مقایسه دوزها در نقاط انتهایی مخالف — به عنوان مثال دوزی سمی برای یک کسر کوچک در برابر دوزی مؤثر در یک کسر بزرگ — به این موضوع می پردازد و تصویری دقیق تر از میزان نزدیکی واقعی سود و ضرر ارائه می دهد.

Clinical relevance

اینکه یک دارو دارای شاخص درمانی وسیع یا باریک باشد، بخشی از نحوه درک خطر آن و میزان دقیق مطالعه و تنظیم استفاده از آن است؛ عوامل با شاخص باریک توجه ویژه ای در ارزیابی شواهد به خود جلب می کنند. این مدخل مفهوم را برای مرجع توضیح می دهد و توصیه های دوز یا نظارت را ارائه نمی دهد.

Evidence & guidelines

ساخت و تفسیر شاخص درمانی در توسعه دارو در ادبیات فارماکولوژی بررسی شده است، و چارچوب دوز-پاسخ کمی (ED50، TD50، LD50) مطالب استاندارد کتاب های درسی فارماکولوژی مانند فارماکولوژی رانگ و دیل و گودمن و گیلمن است. این مراجع توصیفی و آموزشی هستند تا دستورالعمل های بالینی تجویزی.

History

ایده شاخص درمانی از تلاش های اوایل قرن بیستم، مرتبط با پاول ارلیش، برای کمی سازی رابطه بین دوزهای درمانی و سمی یک دارو به عنوان 'شاخص شیمی درمانی' نشأت گرفت. با بلوغ تحلیل دوز-پاسخ کمی، نسبت TD50/ED50 (یا LD50/ED50 در حیوانات) به بیان استاندارد تبدیل شد، و حاشیه ایمنی برای دربرگرفتن همپوشانی منحنی ها که شاخص مبتنی بر میانه نادیده می گیرد، معرفی شد.

Debates

آیا یک عدد شاخص واحد خلاصه کافی از ایمنی است؟

از آنجا که شاخص درمانی میانه ها را مقایسه می کند، می تواند همپوشانی خطرناک بین دوزهای مؤثر و سمی را در نقاط انتهایی منحنی ها پنهان کند؛ حاشیه ایمنی و ملاحظات تغییرپذیری جمعیت برای تفسیر مسئولانه آن لازم است، به همین دلیل یک شاخص مطلوب به خودی خود تضمین کننده ایمنی نیست.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

شاخص درمانی بزرگ به چه معناست؟

به این معنی است که جدایی وسیعی بین دوزهایی که اثر مطلوب را تولید می کنند و دوزهایی که سمیت ایجاد می کنند وجود دارد، بنابراین در سطح جمعیت، دارو حاشیه ایمنی نسبتاً وسیعی دارد؛ با این حال، نیاز به در نظر گرفتن تغییرات بین افراد را از بین نمی برد.

چرا LD50 در مطالعات حیوانی استفاده می شود اما در انسان نه؟

دوز کشنده میانه (LD50) یک معیار سم شناسی پیش بالینی است که در حیوانات تعیین می شود؛ در فارماکولوژی انسانی، دوز سمی میانه (TD50) یا سایر نشانگرهای آسیب جایگزین آن می شوند، زیرا کشندگی یک نقطه پایانی قابل قبول برای اندازه گیری در انسان نیست.