وراثت اتوزومال غالب

وراثت اتوزومال غالب یک الگوی مندلی است که در آن یک نسخه تغییر یافته از یک ژن روی یک اتوزوم (کروموزوم غیرجنسی) برای ایجاد صفت یا اختلال کافی است. افراد مبتلا معمولاً هتروزیگوت هستند و به طور متوسط نیمی از فرزندان آنها این واریانت را به ارث می‌برند که منجر به انتقال مشخصه «عمودی» در نسل‌های متوالی در یک شجره‌نامه می‌شود.

Definition

وراثت اتوزومال غالب به معنای انتقال صفتی است که توسط یک نسخه از یک آلل در یک جایگاه اتوزومال تعیین می‌شود، به طوری که افراد هتروزیگوت مبتلا هستند و به طور متوسط، آلل را به نیمی از فرزندان خود بدون توجه به جنسیت منتقل می‌کنند.

Scope

این مدخل به بررسی نحوه رفتار آلل‌های اتوزومال غالب، ویژگی‌های مورد انتظار شجره‌نامه و احتمالات عود، و دلایل مولکولی که چرا یک آلل جهش‌یافته می‌تواند کافی باشد (مانند هاپلوئین‌سافیشینسی یا اثرات غالب-منفی و افزایش عملکرد) می‌پردازد. همچنین پدیده‌های پیچیده‌کننده – جهش‌های جدید، موزائیسم، و نفوذ ناقص – را که باعث می‌شوند شجره‌نامه‌های واقعی از الگوی کتاب درسی فاصله بگیرند، مورد توجه قرار می‌دهد. این یک مرجع مفهومی است، نه مشاوره بالینی.

Core questions

• چه ویژگی‌های شجره‌نامه‌ای یک الگوی اتوزومال غالب را از الگوهای مغلوب یا وابسته به X متمایز می‌کند؟
• چرا یک آلل تغییر یافته برای ایجاد یک فنوتیپ کافی است و از طریق چه مکانیسم‌های مولکولی؟
• چگونه جهش‌های جدید، موزائیسم، و نفوذ ناقص الگوی غالب مورد انتظار را پیچیده می‌کنند؟

Key concepts

• افراد مبتلا هتروزیگوت
• انتقال عمودی (نسل به نسل)
• انتقال مساوی به هر دو جنس
• هاپلوئین‌سافیشینسی
• اثر غالب-منفی
• جهش افزایش عملکرد
• جهش د نوو و موزائیسم گنادی والدین
• انتقال از مرد به مرد (وابستگی به X را رد می‌کند)

Mechanisms

یک فنوتیپ غالب زمانی ظاهر می‌شود که یک آلل جهش‌یافته، با وجود وجود یک آلل طبیعی روی کروموزوم همولوگ، عملکرد را مختل کند. این می‌تواند از طریق هاپلوئین‌سافیشینسی (یک نسخه عملکردی واحد، محصول ژنی بسیار کمی تولید می‌کند)، اثر غالب-منفی (محصول غیرطبیعی با محصول طبیعی تداخل می‌کند که در پروتئین‌های چندمرئی شایع است)، یا افزایش عملکرد (محصول تغییریافته یک فعالیت جدید یا ساختاری کسب می‌کند) رخ دهد. از آنجا که جایگاه اتوزومال است، مردان و زنان به طور مساوی مبتلا می‌شوند و والد مبتلا، آلل را به هر فرزند با احتمال یک دوم منتقل می‌کند؛ انتقال از مرد به مرد، که برای صفات وابسته به X نمی‌تواند رخ دهد، یک ویژگی تأییدکننده مفید است. بسیاری از اختلالات غالب نیز به عنوان جهش‌های د نوو (de novo) ایجاد می‌شوند، و به نظر می‌رسد که پرش نسل‌ها ممکن است نشان‌دهنده نفوذ ناقص باشد تا عدم وراثت.

Clinical relevance

شناسایی یک الگوی غالب، نحوه استدلال در مورد عود در یک خانواده را مشخص می‌کند و نشان می‌دهد که خویشاوندان درجه اول فرد مبتلا ممکن است این واریانت را به اشتراک بگذارند. این مطالب مفهوم وراثت را برای مرجع توصیف می‌کند؛ ارقام خطر فردی، توصیه‌های آزمایش، یا مشاوره را ارائه نمی‌دهد، که نیازمند ارزیابی ژنتیکی بالینی رسمی است.

Epidemiology

اختلالات غالب به صورت فردی نادر هستند اما در مجموع در میان فهرست بیماری‌های مندلی متعددند. یک ویژگی قابل توجه این است که بخش قابل توجهی از موارد برخی از اختلالات غالب شدید از جهش‌های جدید در فرد مبتلا ناشی می‌شوند، بنابراین یک کودک مبتلا ممکن است والدین سالمی داشته باشد.

History

تمایز غالب/مغلوب از آزمایش‌های مندل در سال ۱۸۶۶ نشأت می‌گیرد، که در آن یک صفت، صفت دیگر را در هتروزیگوت‌ها پنهان می‌کرد. با کشف مجدد کار مندل و فهرست‌بندی فنوتیپ‌های انسانی در طول قرن بیستم، انتقال اتوزومال غالب به یکی از حالت‌های وراثتی استاندارد ثبت شده برای هزاران بیماری تک‌ژنی تبدیل شد.

Key figures

• Gregor Mendel
• Victor McKusick

Seminal works

• mendel-1866
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

اگر یک اختلال اتوزومال غالب باشد، احتمال اینکه والد مبتلا آن را به فرزند منتقل کند چقدر است؟

برای یک والد مبتلا هتروزیگوت، هر فرزند به طور متوسط یک شانس یک دوم برای به ارث بردن آلل دارد، و این شانس برای پسران و دختران یکسان است زیرا جایگاه روی یک اتوزوم قرار دارد؛ سپس نفوذ و سایر عوامل بر اینکه آیا فرد به ارث برنده از نظر بالینی مبتلا می‌شود یا خیر، تأثیر می‌گذارند.

آیا ممکن است فرزندی به یک اختلال اتوزومال غالب مبتلا باشد در حالی که هیچ یک از والدین مبتلا نیستند؟

بله – این معمولاً نشان‌دهنده یک جهش د نوو (جدید) است که در تخمک، اسپرم یا جنین اولیه ایجاد می‌شود، و کمتر اوقات موزائیسم گنادی والدین یا نفوذ ناقص در یکی از والدین را منعکس می‌کند.