مهارکننده‌های توپوایزومراز: مکانیسم‌ها و دسته‌بندی‌ها

مهارکننده‌های توپوایزومراز عوامل ضدسرطان و ضدمیکروبی هستند که بر آنزیم‌های توپوایزومراز مسئول مدیریت پیچ‌خوردگی بیش از حد و کمتر از حد (سوپرکویلینگ) و درهم‌تنیدگی DNA عمل می‌کنند. این داروها با تداخل در عملکرد این آنزیم‌ها، پردازش معمول DNA را در سلول‌های در حال تقسیم به آسیب کشنده DNA تبدیل می‌کنند.

Definition

مهارکننده‌های توپوایزومراز داروهایی هستند که چرخه کاتالیتیک DNA توپوایزومرازها را مسدود می‌کنند — یا با پایدارسازی حد واسط کووالانسی گذرا آنزیم-DNA به گونه‌ای که به یک شکست DNA تبدیل شود (سموم) یا با جلوگیری از تکمیل واکنش توسط آنزیم (مهارکننده‌های کاتالیتیک).

Scope

این مبحث به بررسی عملکرد آنزیم‌های توپوایزومراز، تمایز اصلی بین توپوایزومراز I و توپوایزومراز II، و تقسیم مکانیسمی بین سموم (که آنزیم را روی DNA به دام می‌اندازند) و مهارکننده‌های کاتالیتیک (که بدون به دام انداختن، چرخه آنزیم را مسدود می‌کنند) می‌پردازد. این یک مرجع مکانیسم‌ها و دسته‌بندی‌ها است، نه یک راهنمای تجویز بالینی.

Core questions

• توپوایزومرازها چه مشکلات توپولوژیکی را در طول همانندسازی و رونویسی حل می‌کنند؟
• یک سم توپوایزومراز از نظر مکانیسمی چه تفاوتی با یک مهارکننده کاتالیتیک دارد؟
• چرا به دام انداختن کمپلکس شکاف منجر به مرگ سلولی می‌شود؟
• چه چیزی توپوایزومراز نوع I را از نوع II به عنوان اهداف دارویی متمایز می‌کند؟

Key concepts

• سوپرکویلینگ و توپولوژی DNA
• توپوایزومراز نوع I (شکست تک‌رشته‌ای)
• توپوایزومراز نوع II (شکست دو رشته‌ای، وابسته به ATP)
• کمپلکس شکاف
• سم توپوایزومراز
• مهارکننده کاتالیتیک (غیر سمی)
• برخورد همانندسازی/رونویسی با کمپلکس به دام افتاده

Key theories

مسمومیت بین‌سطحی (پایدارسازی کمپلکس شکاف)

بسیاری از مهارکننده‌های توپوایزومراز نه با مسدود کردن جایگاه فعال، بلکه با قرار گرفتن در رابط آنزیم-DNA کمپلکس شکاف گذرا عمل می‌کنند و از اتصال مجدد DNA برش‌خورده جلوگیری می‌کنند؛ شکست پایدار متصل به پروتئین، که توسط همانندسازی یا رونویسی با آن مواجه می‌شود، به ضایعه کشنده تبدیل می‌گردد.

Mechanisms

توپوایزومرازها با برش موقت یک رشته (نوع I) یا هر دو رشته (نوع II) و عبور DNA از طریق برش قبل از اتصال مجدد آن، تنش پیچشی را کاهش داده و DNA را از حالت درهم‌تنیدگی خارج می‌کنند (Wang, 2002). در طول این چرخه، آنزیم به طور خلاصه از طریق یک حد واسط کووالانسی به DNA متصل می‌شود. سمومی مانند کامپتوتسین‌ها (که بر توپوایزومراز I عمل می‌کنند) و بسیاری از آنتراسایکلین‌ها و اپی‌پودوفیلوتوکسین‌ها (که بر توپوایزومراز II عمل می‌کنند) این حد واسط، یعنی کمپلکس شکاف، را پایدار می‌کنند تا برش دوباره متصل نشود؛ هنگامی که یک چنگال همانندسازی یا ماشین رونویسی با کمپلکس به دام افتاده برخورد می‌کند، نتیجه یک شکست DNA است که پاسخ‌های آسیب و مرگ سلولی را فعال می‌کند (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). در مقابل، مهارکننده‌های کاتالیتیک با مراحل دیگر چرخه (مانند اتصال ATP برای آنزیم‌های نوع II) تداخل می‌کنند و فعالیت آنزیم را بدون ایجاد شکست‌های به دام افتاده سرکوب می‌کنند (Nitiss, 2009).

Clinical relevance

مهارکننده‌های توپوایزومراز داروهای ضدسرطان سیتوتوکسیک پرکاربردی هستند و تمایز بین سم و مهارکننده کاتالیتیک به توضیح تفاوت در فعالیت و پروفایل‌های سمیت آن‌ها کمک می‌کند. این مدخل یک مرجع مکانیسمی است که نحوه عملکرد این دسته را توصیف می‌کند؛ این منبعی برای دوزبندی یا درمان فردی نیست.

Evidence & guidelines

توضیح مکانیسمی در اینجا از بررسی‌های معتبر مولکولی و فارماکولوژیک زیست‌شناسی و هدف‌گیری توپوایزومراز (Wang, 2002; Pommier, 2006; Nitiss, 2009) برگرفته شده است. نشانه‌های بالینی برای عوامل خاص از دستورالعمل‌های انکولوژی در سطح داروهای منفرد پیروی می‌کنند تا در این مبحث مکانیسمی.

History

شناخت اینکه توپوایزومرازها آنزیم‌های ضروری و قابل هدف‌گیری با دارو هستند، پس از توصیف نقش‌های سلولی آن‌ها توسط جیمز وانگ و سپس اثبات اینکه عواملی مانند کامپتوتسین با به دام انداختن آنزیم روی DNA عمل می‌کنند، فعالیت سیتوتوکسیک را به عنوان 'مسمومیت' به جای مهار ساده بازتعریف کرد (Wang, 2002; Pommier, 2006).

Key figures

• James C. Wang
• Yves Pommier
• John L. Nitiss

Seminal works

• pommier-2006
• nitiss-2009
• wang-2002

Frequently asked questions

تفاوت بین سم توپوایزومراز و مهارکننده کاتالیتیک چیست؟

یک سم، کمپلکس شکاف آنزیم-DNA را پایدار می‌کند تا شکست DNA دوباره متصل نشود و آنزیم را به منبع آسیب DNA تبدیل می‌کند؛ یک مهارکننده کاتالیتیک، فعالیت آنزیم را بدون به دام انداختن آن روی DNA مسدود می‌کند، بنابراین عملکرد را بدون ایجاد مستقیم شکست‌ها سرکوب می‌کند.

چرا توپوایزومراز I و II به عنوان اهداف دارویی جداگانه در نظر گرفته می‌شوند؟

آنزیم‌های نوع I یک رشته DNA را برش می‌دهند و مستقل از ATP هستند، در حالی که آنزیم‌های نوع II هر دو رشته را برش می‌دهند و از ATP استفاده می‌کنند؛ مکانیسم‌های واکنش متفاوت آن‌ها به این معنی است که دسته‌های دارویی متمایز هر یک را هدف قرار می‌دهند، با اثرات متفاوت بر سلول.