سد خونی-مغزی

سد خونی-مغزی یک رابط بسیار انتخابی بین جریان خون و سیستم عصبی مرکزی است که عمدتاً توسط سلول‌های اندوتلیال مویرگ‌های مغزی که با اتصالات محکم به هم متصل شده‌اند و توسط پری‌سیت‌ها و پایه‌های انتهایی آستروسیت‌ها پشتیبانی می‌شوند، تشکیل می‌شود. این سد با محدود کردن عبور آزاد بیشتر مولکول‌های محلول در آب و بزرگ و با بیان ناقل‌های خروجی، از ریزمحیط مغز محافظت می‌کند در حالی که به شدت میزان دسترسی داروها به سیستم عصبی مرکزی را محدود می‌سازد.

Definition

سد خونی-مغزی یک رابط با نفوذپذیری انتخابی است که توسط اندوتلیوم مویرگ‌های مغزی مهر و موم شده با اتصالات محکم به همراه پری‌سیت‌ها و آستروسیت‌ها تشکیل می‌شود و تبادل مولکول‌ها بین خون و مایع خارج سلولی مغز را تنظیم می‌کند و نفوذ بسیاری از داروها به سیستم عصبی مرکزی را محدود می‌سازد.

Scope

این موضوع ساختار و عملکرد سد خونی-مغزی را به عنوان تعیین‌کننده توزیع دارو پوشش می‌دهد: اجزای سلولی واحد نوروواسکولار، مسیرهایی که مولکول‌ها از طریق آن‌ها عبور می‌کنند یا نمی‌کنند، نقش ناقل‌های خروجی مانند P-گلیکوپروتئین، و پیامدهای این ویژگی‌ها برای مواجهه دارویی سیستم عصبی مرکزی. این سد را به عنوان یک مفهوم فارماکوکینتیک در نظر می‌گیرد و راهنمایی درمانی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه ساختارهای سلولی سد خونی-مغزی را تشکیل می‌دهند و به آن خاصیت انتخابی می‌بخشند؟
• مولکول‌ها از چه مسیرهایی می‌توانند از سد عبور کنند و کدام ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی عبور را تسهیل می‌کنند؟
• ناقل‌های خروجی مانند P-گلیکوپروتئین چگونه ورود دارو به مغز را محدود می‌کنند؟
• چرا سد خونی-مغزی تحویل دارو به سیستم عصبی مرکزی را به یک چالش فارماکوکینتیک متمایز تبدیل می‌کند؟

Key concepts

• اتصالات محکم
• واحد نوروواسکولار (اندوتلیوم، پری‌سیت‌ها، آستروسیت‌ها)
• ناقل‌های خروجی (P-گلیکوپروتئین، BCRP)
• عبور ترانس‌سلولار در مقابل پاراسلولار
• لیپوفیلی و اندازه مولکولی به عنوان تعیین‌کننده‌های نفوذ
• انتقال با واسطه ناقل و با واسطه گیرنده
• نفوذ دارو به CNS

Mechanisms

سلول‌های اندوتلیال مویرگ‌های مغزی توسط اتصالات محکم پیوسته مهر و موم شده‌اند که انتشار پاراسلولار را که در بیشتر مویرگ‌های محیطی باز است، مسدود می‌کنند، بنابراین مولکول‌ها باید به صورت ترانس‌سلولار عبور کنند. داروهای کوچک لیپوفیلیک می‌توانند از طریق غشاهای اندوتلیال منتشر شوند، در حالی که مواد مغذی قطبی به سیستم‌های انتقال خاص با واسطه ناقل یا با واسطه گیرنده متکی هستند. حتی داروهایی که می‌توانند وارد شوند، اغلب توسط ناقل‌های خروجی وابسته به ATP به داخل خون پمپ می‌شوند که P-گلیکوپروتئین نمونه اولیه آن است و به عنوان یک نگهبان عمل می‌کند که مواجهه مغزی را کاهش می‌دهد. پری‌سیت‌ها و پایه‌های انتهایی آستروسیت‌ها، به همراه اندوتلیوم، یک واحد نوروواسکولار را تشکیل می‌دهند که این ویژگی‌های سد را القا و حفظ می‌کند.

Clinical relevance

سد خونی-مغزی توضیح می‌دهد که چرا بسیاری از داروها غلظت درمانی کمی در مغز به دست می‌آورند یا اصلاً به دست نمی‌آورند و چرا توسعه داروهای سیستم عصبی مرکزی باید نفوذ و خروج از سد را در نظر بگیرد. به عنوان یک مفهوم مرجع، این سد به تفسیر اینکه چرا برخی عوامل به صورت مرکزی عمل می‌کنند و برخی دیگر نه، کمک می‌کند؛ این یک توصیف است و مبنایی برای تصمیمات درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

درک این سد بیشتر بر تحقیقات سلولی-بیولوژیکی و فارماکولوژیک استوار است تا بر کارآزمایی‌های بالینی؛ بررسی‌هایی که ساختار، انتقال و خروج از سد را ترکیب می‌کنند، پایه مرجع استاندارد هستند.

History

مشاهدات در اواخر قرن نوزدهم و اوایل قرن بیستم که رنگ‌های داخل وریدی بیشتر بافت‌ها را رنگی می‌کردند اما مغز را نه، به وجود یک سد بین خون و مغز اشاره داشت. میکروسکوپ الکترونی بعدها این سد را در اتصالات محکم اندوتلیوم مویرگ‌های مغزی محلی‌سازی کرد، و از دهه ۱۹۹۰ کشف P-گلیکوپروتئین و ناقل‌های خروجی مرتبط که به طور فعال داروها را دفع می‌کنند، درک نفوذ دارو به سیستم عصبی مرکزی را تغییر داد.

Debates

میزان تأثیر خروج در مقابل نفوذپذیری غیرفعال بر نفوذ به مغز چقدر است؟

مواجهه مغزی هم بازتاب انتشار غیرفعال از طریق غشاهای اندوتلیال و هم خروج فعال به خون است؛ وزن نسبی این عوامل برای یک داروی خاص و بهترین روش پیش‌بینی نفوذ خالص، همچنان یک سوال فعال در مدل‌سازی است.

Key figures

• N. Joan Abbott
• Alfred Schinkel
• David Begley

Seminal works

• abbott-2006
• abbott-2010
• schinkel-1999

Frequently asked questions

چرا بیشتر داروها نمی‌توانند از سد خونی-مغزی عبور کنند؟

اتصالات محکم اندوتلیوم مویرگ‌های مغزی را مهر و موم می‌کنند، بنابراین مولکول‌ها باید از طریق سلول‌ها و نه بین آن‌ها عبور کنند، و ناقل‌های خروجی مانند P-گلیکوپروتئین بسیاری از داروها را به داخل خون پمپ می‌کنند، بنابراین فقط مولکول‌های کوچک، لیپوفیلیک و غیر سوبسترا تمایل به ورود آسان دارند.

واحد نوروواسکولار چیست؟

این مجموعه عملکردی از سلول‌های اندوتلیال مویرگ‌های مغزی، پری‌سیت‌ها و پایه‌های انتهایی آستروسیت‌ها است که با هم نفوذپذیری انتخابی سد را ایجاد و حفظ می‌کنند.