مکانیسمها و گزینشپذیری داروهای ضد تکیاختهای
عوامل ضد تکیاختهای داروهایی هستند که علیه انگلهای تکیاختهای مانند پلاسمودیوم (مالاریا)، لیشمانیا، تریپانوزومها، آنتاموبا و ژیاردیا استفاده میشوند. از آنجایی که تکیاختهها یوکاریوتهایی هستند که بیوشیمی آنها شبیه به میزبان است، دستیابی به سمیت انتخابی چالشبرانگیز است و بسیاری از داروهای ضد تکیاختهای از متابولیسم غیرمعمول انگل، فعالسازی پیشدارو که فقط در داخل انگل رخ میدهد، یا اهداف منحصر به فرد چرخه زندگی یک انگل خاص بهره میبرند.
Definition
عوامل ضد تکیاختهای داروهایی هستند که با هدف قرار دادن مسیرهای متابولیکی خاص انگل، با فعال شدن انتخابی در داخل انگل، یا با بهرهبرداری از مراحل و ساختارهای انگلی که با سلولهای میزبان متفاوت هستند، علیه تکیاختههای بیماریزا عمل میکنند و بدین ترتیب سمیتی را ایجاد میکنند که به میزبان آسیب نمیرساند.
Scope
این موضوع مکانیسمهای گروههای اصلی داروهای ضد تکیاختهای، مبنای مولکولی گزینشپذیری آنها برای تکیاختهها نسبت به سلولهای میزبان، و مسیرهای اصلی مقاومت تکیاختهها به داروها را پوشش میدهد. این یک مرجع آموزشی است و راهنمایی در مورد درمان یا دوز ارائه نمیدهد.
Core questions
- داروهای ضد تکیاختهای چه اهداف و مسیرهای مولکولی را مورد بهرهبرداری قرار میدهند؟
- داروهای ضد مالاریا چگونه بر انگل مرحله خونی عمل میکنند و گزینشپذیری چگونه حاصل میشود؟
- فعالسازی پیشدارو و متابولیسم خاص انگل چگونه سمیت انتخابی ایجاد میکنند؟
- چه مکانیسمهایی زیربنای مقاومت در مالاریا، لیشمانیوز و تریپانوزومیازیس هستند؟
Key concepts
- سمزدایی هم به عنوان هدف ضد مالاریا
- فعالسازی آرتمیزینین توسط آهن هم
- مهار سنتز فولات انگل توسط ضد فولاتها
- فعالسازی پیشداروی نیتروهتروسیکلیک در داخل انگل
- سمیت انتخابی در یک انگل یوکاریوتی
- مقاومت دارویی ضد تکیاختهای (مانند K13، تغییرات ناقل)
Mechanisms
مکانیسمهای ضد تکیاختهای بسته به انگل متفاوت است. در مالاریا، انگلهای مرحله خونی هموگلوبین میزبان را هضم میکنند و باید هم آزاد شده را سمزدایی کنند؛ داروهای ضد مالاریای کینولین با این سمزدایی تداخل میکنند، در حالی که آرتمیزینینها توسط آهن هم به واسطههای واکنشپذیر فعال میشوند که پروتئینها و لیپیدهای انگل را آلکیله میکنند. داروهای ضد مالاریای ضد فولات، سنتز فولات خود انگل را مسدود میکنند، مسیری که میزبان آن را از رژیم غذایی به دست میآورد و بدین ترتیب گزینشپذیری ایجاد میشود. در برابر آمیبها، ژیاردیا و تریپانوزومها، پیشداروهای نیتروهتروسیکلیک مانند نیترویمیدازولها در محیط کماکسیداسیون-کاهش انگلهای بیهوازی یا میکروآئروفیلیک به گونههای واکنشپذیر کاهش مییابند و به DNA آنها آسیب میرسانند. گزینشپذیری کلی بر مسیرهای خاص انگل، فعالسازی پیشداروی محدود به انگل، و جذب متفاوت دارو استوار است. مقاومت از طریق جهش هدف (مانند تغییرات kelch13 پلاسمودیوم فالسیپاروم که زیربنای مقاومت به آرتمیزینین است)، تغییر در انتقال دارو، و سازگاری متابولیکی ایجاد میشود.
Clinical relevance
داروهای ضد تکیاختهای زیربنای پاسخ جهانی به مالاریا و بیماریهای نادیده گرفته شده از جمله لیشمانیوز و تریپانوزومیازیس هستند، بنابراین مکانیسمهای آنها ارزیابی اثربخشی، استراتژیهای ترکیبی و نظارت بر مقاومت را اطلاعرسانی میکنند. این مدخل عملکرد ضد تکیاختهای را به صورت کلی و آموزشی توصیف میکند و مبنایی برای تشخیص، انتخاب دارو یا دوز در هیچ فردی نیست.
Epidemiology
مالاریا همچنان یکی از بزرگترین بارهای بیماری انگلی در سراسر جهان است که کنترل آن به شدت به درمان ترکیبی مبتنی بر آرتمیزینین وابسته است؛ گسترش مقاومت جزئی به آرتمیزینین در پلاسمودیوم فالسیپاروم یک نگرانی عمده است. لیشمانیوز و تریپانوزومیازیس بار قابل توجهی را در مناطق گرمسیری اضافه میکنند، جایی که گزینههای دارویی محدود و افزایش مقاومت، درمان را پیچیده میکند.
History
شیمیدرمانی ضد تکیاختهای با کینین از پوست درخت گنه گنه آغاز شد و از طریق کینولینهای مصنوعی مانند کلروکین در اواسط قرن بیستم پیشرفت کرد. کشف مجدد آرتمیزینین از طب سنتی چینی، که با سهمی از جایزه نوبل ۲۰۱۵ به رسمیت شناخته شد، درمان مالاریا را با گسترش مقاومت به کلروکین تغییر شکل داد. شناسایی بعدی نشانگر kelch13 مقاومت به آرتمیزینین، نقطه عطفی به سمت نظارت مولکولی بر مقاومت ضد تکیاختهای بود.
Debates
- چگونه باید مقاومت جزئی به آرتمیزینین مهار شود؟
- ظهور پلاسمودیوم فالسیپاروم با جهش kelch13 که به کندی پاک میشود، بحثهایی را در مورد طراحی ترکیب، استقرار داروهای همکار جدید و شدت نظارت مورد نیاز برای حفظ اثربخشی درمان مبتنی بر آرتمیزینین ایجاد میکند.
Key figures
- Tu Youyou
- Nicholas J. White
- Arjen M. Dondorp
- Michael P. Barrett
Related topics
Seminal works
- white-2014
- ariey-2014
Frequently asked questions
- چرا دستیابی به سمیت انتخابی در برابر تکیاختهها دشوارتر از باکتریها است؟
- تکیاختهها یوکاریوتهایی هستند که ماشینآلات سلولی آنها شباهت زیادی به میزبان انسانی دارد، بنابراین اهداف منحصر به فرد انگلی کمتری وجود دارد و داروها باید به تفاوتهای ظریفتر در متابولیسم، فعالسازی پیشدارو یا جذب دارو تکیه کنند.
- آرتمیزینینها چگونه علیه انگلهای مالاریا عمل میکنند؟
- پل پراکسید آنها توسط آهن هم در انگل مرحله خونی فعال میشود و واسطههای واکنشپذیری تولید میکند که به پروتئینها و غشاهای انگل آسیب میرسانند، به همین دلیل این داروها در جایی که هموگلوبین در حال هضم است، بیشترین فعالیت را دارند.