مکانیسمها و گزینشپذیری داروهای ضد کرم (آنتلمینتیک)
آنتلمینتیکها داروهایی هستند که کرمهای انگلی (هلمینتها) را از بین میبرند یا دفع میکنند. بیشتر آنها بر سیستم عصبی-عضلانی کرم یا پروتئینهای ساختاری آن عمل میکنند و از ویژگیهای مولکولی فیزیولوژی نماتودها، ترماتودها یا سستودها که با میزبان متفاوت است، بهره میبرند. گزینشپذیری آنها به این تفاوتها و این واقعیت بستگی دارد که بسیاری از این داروها به خوبی جذب نمیشوند، بنابراین عمدتاً در روده، جایی که کرمهای رودهای زندگی میکنند، عمل میکنند.
Definition
آنتلمینتیکها عواملی هستند که با مختل کردن سیگنالدهی عصبی-عضلانی خاص کرم، پروتئینهای ساختاری یا متابولیسم، علیه هلمینتها عمل میکنند و در نتیجه انگل را فلج، گرسنه یا از بین میبرند، در حالی که از طریق گزینشپذیری مولکولی یا مواجهه محدود میزبان، به آن آسیبی نمیرسانند.
Scope
این موضوع مکانیسمهای اصلی دستههای آنتلمینتیک، اساس سمیت انتخابی آنها نسبت به کرمها و تغییرات مولکولی که منجر به مقاومت آنتلمینتیک میشود را پوشش میدهد. این مطلب آنتلمینتیکها را به عنوان یک موضوع مرجع فارماکولوژیک و انگلشناسی بررسی میکند و هیچ توصیه دوز یا درمانی ارائه نمیدهد.
Core questions
- دستههای اصلی آنتلمینتیکها بر کدام اهداف مولکولی عمل میکنند؟
- سمیت انتخابی نسبت به کرمها چگونه حاصل میشود؟
- چه تغییرات مولکولی مقاومت آنتلمینتیک را ایجاد میکنند؟
- چرا جذب محدود دارو به ایمنی در برابر کرمهای رودهای کمک میکند؟
Key concepts
- بنزیمیدازولها و اتصال بتا-توبولین انگل
- لاکتونهای ماکروسیکلیک و کانالهای کلرید وابسته به گلوتامات
- آگونیستهای کولینرژیک (تتراهیدروپیریمیدینها، ایمیدازوتیازولها)
- پرازیکوانتل و اختلال کانال کلسیم در فلوکها و کرمهای نواری
- سمیت انتخابی از طریق واگرایی هدف و جذب محدود
- مکانیسمهای مقاومت آنتلمینتیک
Mechanisms
دستههای اصلی آنتلمینتیکها بر اهداف متمایزی عمل میکنند. بنزیمیدازولها به بتا-توبولین متصل شده و پلیمریزاسیون میکروتوبول را مهار میکنند و جذب مواد مغذی و تقسیم سلولی در کرم را مختل میسازند؛ گزینشپذیری از آنجا ناشی میشود که بتا-توبولین انگل با میل ترکیبی بسیار بیشتری نسبت به توبولین پستانداران به دارو متصل میشود. لاکتونهای ماکروسیکلیک (آورمکتینها و میل بمایسینها) کانالهای کلرید وابسته به گلوتامات را باز میکنند که در اعصاب و عضلات نماتودها و بندپایان وجود دارند اما در پستانداران غایب هستند و باعث فلج شل میشوند؛ عدم ورود آنها به سیستم عصبی مرکزی پستانداران توسط سد خونی-مغزی به گزینشپذیری میافزاید. آگونیستهای کولینرژیک مانند تتراهیدروپیریمیدینها و ایمیدازوتیازولها گیرندههای نیکوتینی استیلکولین را در محل اتصال عصبی-عضلانی تحریک کرده و باعث فلج اسپاستیک میشوند. پرازیکوانتل هموستاز کلسیم را در پوشش (تگومنت) فلوکها و کرمهای نواری مختل میکند و باعث انقباض و آسیب به تگومنت میشود. مقاومت از طریق جهش هدف (به عنوان مثال در بتا-توبولین یا زیرواحدهای کانال)، تغییر در خروج دارو یا تغییر در بیان گیرنده ایجاد میشود.
Clinical relevance
آنتلمینتیکها ستون فقرات برنامههای مبارزه با هلمینتیازهای منتقلشونده از خاک، شیستوزومیازیس و فیلاریازیس هستند و درک مکانیسمهای آنها زیربنای ارزیابی اثربخشی و پایش مقاومت است. این مدخل نحوه عملکرد آنتلمینتیکها را به طور کلی توضیح میدهد و راهنمایی برای انتخاب، ترکیب یا دوزبندی این داروها برای هیچ بیماری نیست.
Epidemiology
هلمینتهای منتقلشونده از خاک و شیستوزومها صدها میلیون نفر را عمدتاً در مناطق گرمسیری کمدرآمد آلوده میکنند و عمدتاً از طریق تجویز انبوه دورهای تعداد کمی از آنتلمینتیکها کنترل میشوند. زرادخانه دارویی محدود، هرگونه ظهور مقاومت آنتلمینتیک انسانی را، که در هلمینتهای دامپزشکی از قبل گسترده است، به یک نگرانی قابل توجه برای کنترل تبدیل میکند.
History
آنتلمینتیکهای مدرن از طریق کشفیات قرن بیستم پدید آمدند: تیا بندازول بنزیمیدازول در دهه ۱۹۶۰، لوامیزول و پیرانتل به عنوان عوامل کولینرژیک، آورمکتینها از یک اکتینومیست خاکی در اواخر دهه ۱۹۷۰، و پرازیکوانتل برای فلوکها و کرمهای نواری. کشف آورمکتین و مشتق آن ایورمکتین بعدها با سهمی از جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی در سال ۲۰۱۵ به رسمیت شناخته شد. تجربه دامپزشکی نشان داد که مقاومت به دنبال استفاده مداوم ایجاد میشود و نگرانیهایی را برای برنامههای انسانی پیشبینی کرد.
Debates
- تهدید مقاومت آنتلمینتیک در هلمینتهای انسانی چقدر واقعی است؟
- مقاومت در انگلهای دام به خوبی مستند شده است، اما میزان آن در هلمینتهای انسانی منتقلشونده از خاک دشوارتر است؛ کارشناسان در مورد اینکه تجویز انبوه دارو چقدر باید دقیق نظارت شود و آیا کاهش اثربخشی از قبل نشاندهنده مقاومت است، بحث میکنند.
Key figures
- Satoshi Omura
- William C. Campbell
- Roger K. Prichard
- Adrian J. Wolstenholme
Related topics
Seminal works
- geary-2010
- wolstenholme-2004
Frequently asked questions
- چرا بنزیمیدازولها برای میزبان نسبتاً ایمن هستند؟
- آنها با میل ترکیبی بسیار بالاتری به بتا-توبولین کرم نسبت به توبولین پستانداران متصل میشوند و برخی از آنها به خوبی از روده جذب نمیشوند، بنابراین در جایی که کرمهای رودهای زندگی میکنند، متمرکز میشوند در حالی که به سلولهای میزبان آسیبی نمیرسانند.
- ایورمکتین و داروهای مرتبط چگونه کرمها را فلج میکنند؟
- آنها کانالهای کلرید وابسته به گلوتامات را که در اعصاب و عضلات نماتودها و بندپایان یافت میشوند اما در پستانداران وجود ندارند، باز میکنند و باعث میشوند عضلات کرم به حالتی از فلج شل شوند که نمیتواند از آن بهبود یابد.