تنظیم آلوستریک

تنظیم آلوستریک کنترل فعالیت یک آنزیم توسط مولکولی است که در محلی غیر از جایگاه فعال آنزیم متصل می‌شود. اتصال این عامل مؤثر (effector) شکل آنزیم و در نتیجه فعالیت کاتالیزوری آن را تغییر می‌دهد و به مسیرهای متابولیکی اجازه می‌دهد تا به سرعت به سیگنال‌هایی مانند تجمع یک محصول نهایی پاسخ دهند. آلوستری یکی از سریع‌ترین و گسترده‌ترین روش‌هایی است که سلول‌ها برای تنظیم متابولیسم از آن استفاده می‌کنند.

Definition

تنظیم آلوستریک تعدیل فعالیت کاتالیزوری یک آنزیم از طریق اتصال یک مولکول عامل مؤثر در جایگاهی متمایز از جایگاه فعال است که باعث تغییر شکل فضایی (conformation) آنزیم و در نتیجه تغییر تمایل آن به سوبسترا یا سرعت کاتالیز آن می‌شود.

Scope

این مدخل شامل تعریف جایگاه‌های آلوستریک و عوامل مؤثر، اتصال تعاونی (cooperative binding) در آنزیم‌های چند زیرواحدی، دو مدل کمی کلاسیک (هماهنگ و ترتیبی) و مهار بازخوردی به عنوان نقش بیولوژیکی اصلی است. این مبحث آلوستری را به عنوان موضوعی در آنزیم‌شناسی بررسی می‌کند و راهنمایی بالینی یا دارویی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه اتصال در یک جایگاه می‌تواند فعالیت را در یک جایگاه فعال دور تغییر دهد؟
• چرا بسیاری از آنزیم‌های تنظیم‌شده به جای سینتیک هذلولی، سینتیک سیگموئیدی نشان می‌دهند؟
• مدل‌های هماهنگ و ترتیبی چگونه همکاری را به طور متفاوتی توضیح می‌دهند؟
• مهار بازخوردی چگونه از آلوستری برای متعادل نگه داشتن مسیرها استفاده می‌کند؟

Key concepts

• جایگاه آلوستریک در مقابل جایگاه فعال
• عوامل مؤثر آلوستریک (فعال‌کننده‌ها و مهارکننده‌ها)
• همکاری و سینتیک سیگموئیدی
• حالت‌های کشیده (T) و رها (R)
• اثرات هم‌جایگاهی (homotropic) و ناهم‌جایگاهی (heterotropic)
• مهار بازخوردی (محصول نهایی)

Key theories

مدل هماهنگ (MWC)

مونود، وایمن و شانژو پیشنهاد کردند که یک الیگومر متقارن، همه زیرواحدها را به طور همزمان بین حالت کشیده (تمایل پایین) و رها (تمایل بالا) تغییر می‌دهد، و عوامل مؤثر تعادل از پیش موجود بین دو حالت را جابجا می‌کنند.

مدل ترتیبی (KNF)

کوشلند، نمتی و فیلمر پیشنهاد کردند که اتصال لیگاند باعث تغییر شکل فضایی در یک زیرواحد می‌شود که به تدریج زیرواحدهای مجاور را تغییر می‌دهد و امکان حالت‌های میانی و شکلی تدریجی از همکاری را فراهم می‌کند.

Mechanisms

یک آنزیم آلوستریک دارای یک یا چند جایگاه تنظیمی جدا از جایگاه کاتالیزوری خود است. هنگامی که یک عامل مؤثر به یک جایگاه تنظیمی متصل می‌شود، یک شکل فضایی خاص از پروتئین را تثبیت می‌کند و تعادل بین حالت‌های فعالیت بالاتر و پایین‌تر را تغییر می‌دهد و در نتیجه میزان سهولت اتصال سوبسترا یا تبدیل آن را تغییر می‌دهد. در آنزیم‌های چند زیرواحدی، این جفت‌شدگی باعث ایجاد همکاری (cooperativity) می‌شود، به طوری که اتصال سوبسترا به یک زیرواحد بر زیرواحدهای دیگر تأثیر می‌گذارد و منحنی سرعت-در-برابر-سوبسترا به شکل سیگموئیدی در می‌آید. دو توصیف حدی استفاده می‌شود: مدل هماهنگ (concerted model)، که در آن همه زیرواحدها به طور همزمان حول یک تعادل واحد تغییر حالت می‌دهند، و مدل ترتیبی (sequential model)، که در آن اتصال باعث تغییرات گام به گام می‌شود که امکان حالت‌های مخلوط را فراهم می‌کند. از نظر بیولوژیکی، آلوستری زیربنای مهار بازخوردی (feedback inhibition) است، جایی که محصول نهایی یک مسیر به یک آنزیم اولیه متصل می‌شود و تولید خود را کند می‌کند، و همچنین به حسگرهایی مانند پروتئین کیناز فعال شده با AMP اجازه می‌دهد تا به وضعیت انرژی سلول پاسخ دهند.

Clinical relevance

مکانیسم‌های آلوستریک زیربنای بخش عمده‌ای از تنظیم متابولیکی هستند و توسط داروهای آلوستریک مورد بهره‌برداری قرار می‌گیرند، بنابراین این مفهوم برای درک بیوشیمی در پزشکی اساسی است. این مدخل منطق مولکولی آلوستری را برای مرجع توضیح می‌دهد و مبنایی برای تشخیص یا تصمیم‌گیری درمانی نیست.

History

مفهوم آلوستری در اوایل دهه ۱۹۶۰ برای توضیح اینکه چرا برخی آنزیم‌های تنظیم‌شده از سینتیک ساده مایکل-منتن پیروی نمی‌کنند و می‌توانند توسط مولکول‌هایی که از نظر ساختاری با سوبستراهایشان بی‌ارتباط هستند مهار شوند، مطرح شد. مدل هماهنگ مونود، وایمن و شانژو در سال ۱۹۶۵ به این ایده شکلی کمی داد، و مدل ترتیبی کوشلند، نمتی و فیلمر در سال ۱۹۶۶ توضیح جایگزینی برای همکاری ارائه کرد. این دو مدل از آن زمان تاکنون چارچوب مطالعات چندین دهه بر روی آنزیم‌های تنظیم‌شده را تشکیل داده‌اند و همچنان نقاط مرجعی در آنزیم‌شناسی باقی مانده‌اند.

Debates

مدل‌های هماهنگ در مقابل مدل‌های ترتیبی همکاری

مدل‌های MWC و KNF مفروضات متفاوتی در مورد نحوه تغییر شکل فضایی زیرواحدها دارند؛ آنزیم‌های واقعی اغلب رفتاری بینابین این دو نشان می‌دهند، و اینکه کدام چارچوب بهترین توصیف را برای یک آنزیم خاص ارائه می‌دهد، همچنان یک نقطه تحلیل کلاسیک است.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod-1965
• koshland-1966

Frequently asked questions

تفاوت بین جایگاه آلوستریک و جایگاه فعال چیست؟

جایگاه فعال جایی است که کاتالیز رخ می‌دهد؛ جایگاه آلوستریک محلی جداگانه است که در آن یک مولکول تنظیمی متصل می‌شود تا شکل آنزیم و در نتیجه فعالیت آن را تغییر دهد.

چرا آنزیم‌های آلوستریک اغلب منحنی فعالیت سیگموئیدی (S شکل) نشان می‌دهند؟

زیرا اتصال در یک زیرواحد به طور تعاونی بر زیرواحدهای دیگر تأثیر می‌گذارد، آنزیم با شیب بیشتری از فعالیت کم به زیاد در محدوده باریکی از غلظت سوبسترا یا عامل مؤثر تغییر می‌کند.