Telómeros y el problema de la replicación terminal
Por qué los extremos de los cromosomas lineales no pueden ser copiados completamente por la maquinaria de replicación ordinaria, y cómo los telómeros y la enzima telomerasa resuelven el problema.
Definition
El problema de la replicación terminal es la incapacidad de las ADN polimerasas convencionales para replicar completamente los extremos 5' de los cromosomas lineales; los telómeros son las cubiertas repetitivas de ADN-proteína en los extremos de los cromosomas, y la telomerasa es la transcriptasa inversa de ribonucleoproteína que los extiende para compensar esta pérdida.
Scope
Este tema cubre la solución estructural y enzimática para replicar los extremos de los cromosomas eucariotas lineales. Aborda el problema de la replicación terminal que surge de la eliminación del cebador en el extremo 5' de la hebra rezagada, la estructura repetitiva de los telómeros, la acción de la transcriptasa inversa telomerasa y las consecuencias del acortamiento de los telómeros para la capacidad replicativa celular. Los vínculos más amplios con el envejecimiento y el cáncer se señalan solo como significación.
Core questions
- ¿Por qué las polimerasas convencionales no logran copiar los extremos de un cromosoma lineal?
- ¿Cuál es la estructura de un telómero y cómo protege el extremo del cromosoma?
- ¿Cómo añade la telomerasa las repeticiones teloméricas y por qué utiliza una plantilla de ARN?
- ¿Cuáles son las consecuencias cuando los telómeros se vuelven demasiado cortos?
Key theories
- Problema de la replicación terminal
- La eliminación del cebador de ARN terminal en la hebra rezagada deja un hueco que no puede ser rellenado, por lo que sin un mecanismo compensatorio un cromosoma lineal se acortaría con cada ronda de replicación.
- Telomerasa como transcriptasa inversa auto-plantilla
- La telomerasa lleva su propia subunidad de ARN como plantilla y utiliza la actividad de transcriptasa inversa para añadir repeticiones teloméricas a los extremos de los cromosomas, reponiendo la secuencia perdida durante la replicación.
Mechanisms
En la hebra rezagada, el cebador de ARN más distal no puede ser reemplazado por ADN una vez eliminado, dejando un saliente corto de cadena sencilla 3' y una pérdida neta de secuencia terminal. Los telómeros amortiguan esta pérdida con repeticiones en tándem unidas por proteínas protectoras que evitan que los extremos sean leídos como roturas. En las células que expresan telomerasa, la plantilla de ARN interna de la enzima se aparea con el saliente y dirige la adición de más repeticiones, después de lo cual la maquinaria convencional rellena la hebra complementaria; donde la telomerasa está ausente, los telómeros se acortan progresivamente.
Clinical relevance
El acortamiento de los telómeros limita la vida replicativa de muchas células somáticas, mientras que la reactivación de la telomerasa es una característica común de los cánceres; estos vínculos se presentan como significación biológica, no como guía clínica o diagnóstica.
History
Blackburn y sus colegas caracterizaron las repeticiones teloméricas, y Greider y Blackburn identificaron la actividad de la telomerasa en 1985; junto con el trabajo genético de Szostak, esto estableció cómo se mantienen los extremos de los cromosomas, reconocido por el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009.
Key figures
- Elizabeth Blackburn
- Carol Greider
- Jack Szostak
Related topics
Seminal works
- greider1985
- alberts2014
Frequently asked questions
- ¿Por qué los cromosomas se acortan con cada división?
- La maquinaria de replicación no puede reemplazar el último cebador en la hebra rezagada, por lo que se pierde una pequeña cantidad de ADN terminal en cada ronda a menos que la telomerasa lo reponga.
- ¿Qué hace la telomerasa?
- Es una enzima que añade ADN telomérico repetitivo a los extremos de los cromosomas utilizando su propio ARN como plantilla, compensando la pérdida por la replicación terminal incompleta.