Receptores Tirosina Quinasa
Los receptores tirosina quinasa (RTK) son una gran familia de receptores de superficie celular de un solo paso cuyos dominios citoplasmáticos catalizan la transferencia de fosfato a los residuos de tirosina. La unión del ligando activa la quinasa, y las fosfotirosinas resultantes actúan como un código de reclutamiento para las proteínas de señalización posteriores, lo que convierte a los RTK en transductores centrales de las señales de crecimiento, diferenciación y metabólicas.
Definition
Un receptor tirosina quinasa es un receptor transmembrana con un dominio intrínseco de proteína-tirosina quinasa que, al unirse el ligando, se autofosforila y fosforila sustratos en tirosina, iniciando así la señalización intracelular.
Scope
La entrada cubre la arquitectura compartida de los RTK (región extracelular de unión al ligando, hélice transmembrana única, dominio quinasa intracelular), el mecanismo de activación inducida por ligando y trans-autofosforilación, el reclutamiento de efectores basado en fosfotirosina y las principales cascadas posteriores. Es un tema de referencia bioquímica y no ofrece recomendaciones clínicas.
Core questions
- ¿Qué características estructurales definen la familia de los receptores tirosina quinasa?
- ¿Cómo el ligando cambia la quinasa de inactiva a activa?
- ¿Cómo los sitios de autofosforilación codifican el reclutamiento de proteínas posteriores?
- ¿Qué cascadas de señalización activan los RTK y cómo se desactivan?
Key concepts
- Arquitectura transmembrana de un solo paso
- Dominio intrínseco de tirosina quinasa
- Dimerización inducida por ligando
- Trans-autofosforilación
- Sitios de acoplamiento de fosfotirosina
- Efectores de dominio SH2 y PTB
- Cascadas RAS-MAPK y PI3K-AKT
- Regulación a la baja del receptor por endocitosis
Key theories
- Trans-autofosforilación tras la dimerización
- La dimerización u oligomerización inducida por ligando une dos dominios quinasa de modo que cada uno fosforila al otro, aliviando la autoinhibición del bucle de activación y generando sitios de acoplamiento de fosfotirosina que nuclean la señalización posterior.
Mechanisms
Un RTK consta de una región extracelular de unión al ligando, una hélice única que atraviesa la membrana y un dominio citoplasmático de tirosina quinasa. En estado de reposo, la quinasa se mantiene inactiva mediante interacciones autoinhibitorias, a menudo involucrando el bucle de activación. La unión del ligando promueve la dimerización del receptor (o reorganiza un dímero preformado), posicionando los dos dominios quinasa para que se trans-fosforilen entre sí; la fosforilación del bucle de activación estabiliza la conformación activa, y la autofosforilación adicional en tirosinas yuxtamembrana y C-terminales crea sitios de acoplamiento. Las proteínas que contienen dominios SH2 o PTB —adaptadores como GRB2 y enzimas como PI3K y PLCγ— se unen a estas fosfotirosinas y propagan la señal a través de las cascadas RAS-MAPK y PI3K-AKT. La señalización se termina por las tirosina fosfatasas y por la endocitosis inducida por ligando y la degradación del receptor.
Clinical relevance
La activación constitutiva de RTK —a través de la amplificación génica, mutación o fusión— es un impulsor recurrente en muchos cánceres, y los RTK son el objetivo de numerosos inhibidores de quinasas y anticuerpos. Esta entrada describe la bioquímica de la familia de receptores y no es una base para el diagnóstico o tratamiento.
History
Los RTK se definieron molecularmente en la década de 1980 cuando la clonación reveló que el receptor del factor de crecimiento epidérmico y los receptores de factores de crecimiento relacionados poseen actividad tirosina quinasa intrínseca homóloga a los productos de ciertos oncogenes. La síntesis de 1990 de Ullrich y Schlessinger enmarcó la lógica de activación, y el trabajo estructural y bioquímico posterior aclaró cómo la dimerización, el alivio de la autoinhibición y el acoplamiento de fosfotirosina convierten la unión en señalización.
Key figures
- Axel Ullrich
- Joseph Schlessinger
- Mark Lemmon
- Stevan Hubbard
Related topics
Seminal works
- ullrich-1990
- lemmon-2010
- hubbard-2000
Frequently asked questions
- ¿Qué fosforila realmente el dominio quinasa del receptor?
- Transfiere fosfato a los residuos de tirosina —tanto en el propio receptor (autofosforilación) como en las proteínas sustrato posteriores— y las fosfotirosinas resultantes sirven como sitios de unión que reclutan proteínas de señalización.
- ¿Por qué la dimerización activa la quinasa?
- El emparejamiento de dos dominios quinasa permite que cada uno fosforile al otro en trans, lo que alivia la autoinhibición que mantiene inactiva la quinasa aislada y la bloquea en la conformación activa.