Interacciones farmacológicas mediadas por transportadores

Los transportadores de membrana mueven los fármacos hacia dentro y fuera de las células a través del intestino, el hígado, el riñón y la barrera hematoencefálica, y son una segunda fuente importante de interacciones farmacocinéticas, junto con las enzimas metabolizadoras. Cuando un fármaco inhibe o compite con un transportador, cambia la absorción, distribución o eliminación de otro, alterando su exposición. Este tema cubre las principales familias de transportadores y cómo surgen y se clasifican sus interacciones.

Definition

Una interacción farmacológica mediada por transportadores es una interacción farmacocinética en la que una sustancia inhibe o compite por un transportador de membrana, cambiando la absorción, la distribución tisular o la excreción de un fármaco coadministrado que es un sustrato de ese transportador.

Scope

El tema cubre los transportadores de eflujo, como la P-glicoproteína, y los transportadores de captación, como los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) y los transportadores de cationes/aniones orgánicos, los tejidos donde rigen la disposición de los fármacos y cómo la inhibición de los transportadores produce interacciones. Se enmarca como conocimiento de referencia mecanicista, no como guía de prescripción.

Core questions

• ¿Qué transportadores de captación y eflujo rigen con mayor frecuencia la disposición de los fármacos?
• ¿Cómo altera la inhibición de los transportadores la absorción, la captación hepática y la excreción renal o biliar?
• ¿Cómo se superponen las interacciones entre transportadores y enzimas, y cómo se distinguen?
• ¿Cómo se predice y clasifica la importancia clínica de una interacción de transportadores?

Key concepts

• Transportadores de eflujo (p. ej., P-glicoproteína/ABCB1)
• Transportadores de captación (p. ej., OATP1B1)
• Transportadores de cationes y aniones orgánicos
• Sustrato e inhibidor
• Barrera hematoencefálica y eflujo intestinal
• Captación hepática y excreción biliar
• Secreción tubular renal

Mechanisms

Los transportadores son proteínas de membrana que transportan fármacos a través de las membranas celulares, ya sea hacia el interior de las células (transportadores de captación como OATP1B1 en los hepatocitos) o hacia el exterior de estas (transportadores de eflujo como la P-glicoproteína en el intestino, la barrera hematoencefálica y el túbulo renal). La inhibición de un transportador de eflujo puede aumentar la absorción de un sustrato o su penetración en tejidos protegidos, mientras que la inhibición de un transportador de captación puede reducir el aclaramiento de un fármaco al limitar su entrega a los órganos metabolizadores, lo que eleva las concentraciones plasmáticas. Dado que los transportadores a menudo actúan en los mismos sitios que las enzimas metabolizadoras de fármacos y pueden compartir sustratos con ellas, las interacciones entre transportadores y CYP pueden ocurrir juntas y deben desenredarse al interpretar los cambios en la exposición. El Consorcio Internacional de Transportadores identificó un conjunto prioritario de transportadores cuyas interacciones tienen más probabilidades de ser clínicamente importantes, proporcionando un marco para la predicción.

Clinical relevance

Las interacciones de los transportadores explican los cambios en la exposición que no pueden atribuirse únicamente al metabolismo, e informan las advertencias relacionadas con los transportadores en la información del producto y el soporte de decisiones. Esta entrada describe el mecanismo y la clasificación de dichas interacciones como referencia y no proporciona consejos de dosificación o manejo individualizado.

Evidence & guidelines

Los estudios mecanicistas y farmacocinéticos, junto con el marco del Consorcio Internacional de Transportadores y las recomendaciones regulatorias sobre la interacción de los transportadores, forman la base de la evidencia para identificar interacciones de transportadores clínicamente relevantes. Aquí, esa evidencia se resume para explicar el mecanismo en lugar de dirigir la terapia.

History

Aunque el transporte activo de fármacos se reconoció durante décadas, el papel sistemático de los transportadores nombrados en las interacciones farmacológicas cobró importancia en la década de 2000, cuando se demostró que la P-glicoproteína y los OATP rigen la absorción oral y la captación hepática de fármacos ampliamente utilizados. La síntesis del Consorcio Internacional de Transportadores de 2010 consolidó este conocimiento en un marco priorizado para el desarrollo de fármacos y la predicción de interacciones.

Key figures

• Mikko Niemi
• Pertti J. Neuvonen
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• itc-2010
• niemi-2011

Frequently asked questions

¿En qué se diferencian las interacciones de los transportadores de las interacciones de las enzimas CYP?

Las interacciones enzimáticas cambian la velocidad a la que un fármaco se metaboliza químicamente, mientras que las interacciones de los transportadores cambian el lugar al que va el fármaco —su absorción, entrada en los tejidos o excreción— al alterar el movimiento mediado por transportadores a través de las membranas; ambos pueden ocurrir juntos porque los transportadores y las enzimas a menudo actúan en los mismos sitios.

¿Por qué es importante la P-glicoproteína en las interacciones farmacológicas?

La P-glicoproteína bombea los fármacos fuera de las células intestinales, cerebrales y renales, por lo que su inhibición puede aumentar la absorción oral de un sustrato, su acceso al cerebro o su retención en el cuerpo, cambiando la exposición incluso cuando el metabolismo no se ve afectado.