Trastornos Epigenéticos Raros

Los trastornos epigenéticos raros son afecciones constitucionales poco comunes en las que la propia maquinaria epigenética se ve alterada, ya sea por una impronta genómica defectuosa o por mutaciones en los genes que escriben, leen o borran las marcas epigenéticas. El resultado es una dosificación génica o una regulación de la cromatina anormales durante el desarrollo, como se observa en los trastornos de impronta y en síndromes como el síndrome de Rett, causado por la mutación de la proteína MECP2 de unión a metil-CpG.

Definition

Los trastornos epigenéticos raros son afecciones constitucionales poco comunes que surgen de una regulación epigenética alterada, ya sea una impronta genómica anormal, en la que la expresión de un gen depende de su progenitor de origen, o mutaciones en los genes que codifican la maquinaria epigenética que establece, interpreta o elimina las marcas de metilación del ADN y de histonas.

Scope

La entrada cubre dos mecanismos amplios de enfermedades epigenéticas raras —trastornos de la impronta genómica y trastornos causados por mutaciones en la maquinaria epigenética— utilizando los síndromes de impronta y el síndrome de Rett como ejemplos representativos. Es una referencia educativa que describe el mecanismo y el concepto, no una guía clínica para el diagnóstico o el manejo.

Core questions

• ¿Cómo hace la impronta genómica que algunos trastornos dependan del progenitor de origen?
• ¿Cómo puede una mutación en un lector de marcas epigenéticas causar un síndrome del desarrollo?
• ¿Por qué estas afecciones se clasifican como epigenéticas en lugar de puramente genéticas?
• ¿Qué distingue los trastornos de impronta de los trastornos de la maquinaria epigenética?

Key concepts

• Impronta genómica
• Efecto del origen parental
• Trastornos de impronta
• Proteína de unión a metil-CpG (MECP2)
• Mutaciones en genes de la maquinaria epigenética
• Cambio epigenético constitucional versus somático

Mechanisms

Dos vías principales producen enfermedades epigenéticas raras. En la impronta genómica, ciertos genes se expresan solo a partir del cromosoma heredado de la madre o del padre debido a marcas epigenéticas específicas de los progenitores; la pérdida, duplicación o metilación errónea de una región improntada altera la dosificación génica y causa un trastorno de impronta. En la segunda vía, el gen afectado codifica parte de la propia maquinaria epigenética —por ejemplo, MECP2, una proteína de unión a metil-CpG que lee la metilación del ADN— y su mutación, como en el síndrome de Rett, altera la interpretación de las marcas epigenéticas en todo el genoma y afecta el neurodesarrollo. En ambas vías, la lesión primaria reside en la regulación epigenética más que en el contenido codificante de los genes regulados.

Clinical relevance

Estos trastornos ilustran cómo la alteración de la regulación epigenética puede causar síndromes clínicos definidos e informan las pruebas de diagnóstico genético y epigenético. Esta entrada describe los mecanismos subyacentes solo con fines de orientación educativa y no proporciona criterios de diagnóstico ni recomendaciones de manejo para ningún individuo.

Epidemiology

Cada uno de estos trastornos es individualmente raro. Los trastornos de impronta y los trastornos de la maquinaria epigenética de un solo gen, como el síndrome de Rett, ocurren con bajas frecuencias poblacionales; las cifras precisas de incidencia y prevalencia son específicas de cada afección y se informan en la literatura clínica dedicada en lugar de resumirse aquí.

History

El reconocimiento de que la impronta podía causar enfermedades siguió al descubrimiento de los efectos del origen parental en los síndromes humanos, y el campo se amplió cuando Amir y sus colegas demostraron en 1999 que el síndrome de Rett es el resultado de mutaciones en MECP2, un lector de la metilación del ADN. Las revisiones de Robertson y Feinberg luego situaron estas raras afecciones constitucionales dentro del marco más amplio de cómo la regulación epigenética alterada contribuye a la enfermedad humana.

Key figures

• Huda Zoghbi
• Ruthie Amir
• Adrian Bird
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• amir-1999
• robertson-2005
• feinberg-2018

Frequently asked questions

¿Qué hace que un trastorno sea epigenético en lugar de genético?

En un trastorno epigenético, el problema reside en cómo se regulan los genes —por ejemplo, marcas de impronta anormales o un lector defectuoso de esas marcas— en lugar de solo en la secuencia codificante de los genes cuya expresión se ve afectada.

¿Por qué algunos trastornos dependen de qué progenitor provino un cromosoma?

Los genes improntados llevan marcas epigenéticas específicas de los progenitores y normalmente se expresan a partir de una sola copia parental, por lo que una deleción o un error de metilación tienen diferentes consecuencias dependiendo de si la copia afectada es materna o paterna.