Epigenética en la Enfermedad y el Cáncer

Esta área reúne los temas que conectan los mecanismos epigenéticos —metilación del ADN, modificación de histonas y remodelación de la cromatina— con la enfermedad humana, siendo el cáncer el ejemplo central y mejor caracterizado. Se considera el cambio epigenético como una capa de regulación génica heredable pero potencialmente reversible, cuya alteración contribuye a la malignidad y a una lista creciente de trastornos del desarrollo y adquiridos.

Definition

La epigenética en la enfermedad se refiere al estudio de cómo las alteraciones en la expresión génica que no están codificadas en la propia secuencia de ADN —principalmente la metilación aberrante del ADN y la modificación de histonas— impulsan o contribuyen a estados patológicos, siendo el cáncer el más prominente.

Scope

Esta área orienta al lector a través de la epigenética del cáncer, el silenciamiento de los genes supresores de tumores mediante la metilación de islas CpG en el promotor, la focalización terapéutica de las enzimas modificadoras de la cromatina y los trastornos constitucionales raros causados por mutaciones en la maquinaria epigenética. Es una visión general de referencia; los detalles esenciales se encuentran en las entradas de temas individuales debajo de ella.

Sub-topics

• Epigenética del Cáncer
• Metilación y Silenciamiento de Islas CpG
• Fármacos modificadores de la cromatina e inhibidores de HDAC
• Trastornos Epigenéticos Raros

Core questions

• ¿Cómo difieren las alteraciones epigenéticas de las mutaciones genéticas en la causa de enfermedades?
• ¿Por qué el cáncer muestra tanto hipometilación global como hipermetilación focal del promotor?
• ¿Qué cambios epigenéticos asociados a enfermedades son causales frente a los consecuenciales?
• ¿Qué hace que la reversibilidad de las marcas epigenéticas sea terapéuticamente atractiva?

Key concepts

• Disregulación epigenética como característica distintiva del cáncer
• Reversibilidad de las marcas epigenéticas
• Silenciamiento de genes supresores de tumores
• Hipometilación global versus hipermetilación focal
• Mutaciones en genes de la maquinaria epigenética
• Biomarcadores epigenéticos

Mechanisms

El cambio epigenético asociado a la enfermedad opera a través de la misma maquinaria que mantiene la regulación génica normal. En el cáncer, el genoma suele mostrar una pérdida generalizada de la metilación del ADN (hipometilación), lo que puede desestabilizar los cromosomas y reactivar regiones normalmente silentes, junto con una hipermetilación densa de las islas CpG en los promotores de los genes supresores de tumores, lo que los silencia sin alterar la secuencia subyacente. Los patrones de modificación de histonas y los complejos de remodelación de la cromatina también se ven alterados. Dado que estas marcas son escritas y borradas por enzimas, los cambios son en principio reversibles, lo que los distingue de las mutaciones genéticas fijas y sustenta la terapia epigenética.

Clinical relevance

Las alteraciones epigenéticas proporcionan biomarcadores diagnósticos y pronósticos y son la base de una clase emergente de terapias dirigidas a la cromatina. Esta entrada describe cómo la alteración epigenética se relaciona con la enfermedad con fines de orientación educativa; no es una guía clínica y no dirige el diagnóstico o tratamiento de ningún individuo.

Epidemiology

Se detectan alteraciones epigenéticas en prácticamente todos los cánceres humanos estudiados, y la regulación epigenética alterada se reconoce cada vez más en síndromes del desarrollo, enfermedades metabólicas y neurológicas. Las frecuencias poblacionales precisas varían según la enfermedad y se abordan en las entradas de temas relevantes en lugar de resumirse aquí.

History

El vínculo entre la epigenética y la enfermedad se estableció a través de la investigación del cáncer a partir de la década de 1980, cuando se documentaron por primera vez en tumores la hipometilación global y la hipermetilación específica de genes. Revisiones sucesivas de Jones y Baylin, Esteller y Feinberg sintetizaron estos hallazgos en una imagen coherente en la que las lesiones epigenéticas y genéticas cooperan en la enfermedad, y extendieron el marco más allá del cáncer a otros trastornos humanos.

Key figures

• Manel Esteller
• Stephen Baylin
• Peter A. Jones
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• feinberg-2018

Frequently asked questions

¿En qué se diferencia un cambio epigenético de una mutación genética?

Una mutación genética altera la secuencia del ADN, mientras que un cambio epigenético altera cómo se expresan los genes —por ejemplo, a través de la metilación del ADN o la modificación de histonas— sin cambiar la secuencia, y tales cambios son a menudo potencialmente reversibles.

¿Por qué el cáncer es el ejemplo central en esta área?

El cáncer es la enfermedad en la que las alteraciones epigenéticas se han mapeado más exhaustivamente, mostrando tanto hipometilación a nivel de todo el genoma como silenciamiento focal de genes supresores de tumores, lo que lo convirtió en el modelo para comprender la epigenética en la enfermedad de manera más amplia.