Trastornos de impronta

Los trastornos de impronta son un grupo de afecciones congénitas causadas por una alteración de la expresión específica de los genes improntados según el progenitor. Comparten una lógica común: un locus improntado que debería estar activo a partir de un solo alelo parental se pierde, se duplica o se desajusta epigenéticamente, desequilibrando la dosis de genes expresados materna y paternamentemente. El resultado es un conjunto de síndromes superpuestos que suelen afectar el crecimiento, el metabolismo y el neurodesarrollo.

Definition

Los trastornos de impronta son afecciones congénitas que resultan de la interrupción de la expresión monoalélica normal, específica del origen parental, de los genes improntados, a través de cambios genéticos o epigenéticos que desequilibran la contribución de los alelos maternos y paternos.

Scope

Este tema describe los trastornos de impronta como una clase: las vías moleculares que alteran los loci improntados, los patrones clínicos superpuestos y, a veces, de imagen especular que producen, y la forma en que los cambios moleculares recíprocos en una región pueden generar fenotipos opuestos. Es una visión general de referencia de la categoría y no proporciona criterios diagnósticos, protocolos de prueba o guías de tratamiento para ninguna condición individual.

Core questions

• ¿Qué cambios moleculares pueden alterar un locus improntado?
• ¿Por qué los trastornos de impronta muestran características clínicas superpuestas y, a veces, opuestas?
• ¿Cómo pueden los cambios recíprocos en una región cromosómica causar dos síndromes diferentes?
• ¿Por qué el progenitor de origen de un cambio determina el trastorno?

Key concepts

• Pérdida de impronta
• Disomía uniparental
• Epimutación en una región diferencialmente metilada
• Microdeleción o duplicación de un grupo improntado
• Fenotipos recíprocos (de imagen especular)
• Alteración de la impronta en múltiples loci
• Afectación del crecimiento y del neurodesarrollo

Mechanisms

Varias rutas moleculares distintas convergen en el mismo resultado de una dosificación desequilibrada de genes improntados. La disomía uniparental (uniparental disomy) entrega ambas copias de un cromosoma o región de un solo progenitor, por lo que se pierde la mezcla normal de genes expresados materna y paternamentemente. Las deleciones o duplicaciones pueden eliminar o añadir un gen improntado o su región de control. Las epimutaciones alteran la metilación de una región diferencialmente metilada (differentially methylated region) de modo que un alelo se comporta como si proviniera del progenitor equivocado. Dado que los genes improntados están organizados en grupos gobernados por regiones de control de impronta (imprinting control regions) compartidas, los cambios moleculares opuestos en una región, como la ganancia versus la pérdida de metilación, pueden generar cuadros clínicos recíprocos, y algunos pacientes muestran alteraciones en varios loci improntados a la vez. El tema unificador es la interrupción de la expresión específica del progenitor, en lugar de un defecto genético único.

Clinical relevance

Los trastornos de impronta ilustran, en la enfermedad humana, cómo la regulación epigenética y la expresión dependiente del origen parental se traducen en fenotipo, y son una consideración importante cuando las características de crecimiento o neurodesarrollo sugieren un problema de locus improntado. Esta entrada explica la categoría con fines educativos y de referencia; no es prescriptiva y no sustituye la evaluación clínica, las decisiones sobre pruebas genéticas o el manejo por profesionales cualificados.

Epidemiology

Los trastornos de impronta reconocidos son afecciones congénitas individualmente raras, pero como grupo son una causa apreciable de trastornos del crecimiento y del neurodesarrollo, y el número de afecciones reconocidas y loci afectados ha aumentado a medida que ha mejorado el diagnóstico molecular.

Evidence & guidelines

Los trastornos de impronta se caracterizan en la literatura genética como un grupo coherente definido por mecanismos moleculares compartidos que afectan a los loci improntados; la revisión de Eggermann y colaboradores resume esta agrupación y sus patrones moleculares y clínicos superpuestos. Esta entrada no reproduce algoritmos diagnósticos específicos ni recomendaciones de práctica clínica.

History

Los síndromes individuales relacionados con la impronta se describieron clínicamente antes de que se comprendiera su base compartida. A medida que las herramientas moleculares revelaron la disomía uniparental (uniparental disomy), las epimutaciones y los cambios estructurales en los loci improntados a lo largo de las décadas de 1990 y 2000, estas afecciones fueron cada vez más reconocidas como un grupo conectado en lugar de síndromes aislados, una visión unificadora consolidada en revisiones como la de Eggermann y colaboradores (2015).

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

¿Qué une a los diferentes trastornos de impronta?

Todos se originan a partir de una alteración de los genes improntados, que normalmente se expresan a partir de un solo alelo parental. Cualquiera que sea el cambio molecular específico, el resultado común es un desequilibrio en la dosis de genes expresados materna versus paternamentemente.

¿Cómo puede una región cromosómica causar dos síndromes opuestos?

Las regiones improntadas contienen genes con efectos opuestos expresados a partir de diferentes alelos parentales. Un cambio molecular que aumenta la actividad de un conjunto parental produce un fenotipo, mientras que el cambio recíproco produce un fenotipo de imagen especular, por lo que la misma región puede subyacer a dos trastornos distintos.